Définition
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
• La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est une maladie rare, plus fréquente chez les patients issus du pourtour méditerranéen.
• La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est une maladie héréditaire.
• Anciennement appelée : maladie périodique.
Épidémiologie
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
• la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) touche moins d’une personne sur 2000 en France, plus fréquent dans certaines populations issues du pourtour méditerranéen.
• La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) touche autant les hommes que les femmes.
• Les symptômes de la maladie débutent habituellement dès l’enfance.
Génétique
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie héréditaire autosomique récessive ce qui signifie que les patients portent 2 mutations, une sur chaque chromosome hérité de chaque parent. Le gène muté est appelé "MEFV" pour MEditerranean FeVer.
Dans de très rares cas des patients avec une seule mutation peuvent exprimer la maladie, souvent une forme atténuée.
Le gène MEFV code une protéine dont le rôle est de produire de l’inflammation pour tuer des microbes.
Dans les pays du pourtour méditerranéen, la fréquence des mutations est importante notamment chez les Arméniens, les turcs, les juifs séfarades et les arabes.
Clinique
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) évolue par crises qui durent de 24 à 72 heures. Les premiers symptômes de la maladie apparaissent très tôt dans la vie : en général avant 5 ans dans 75% des cas et avant 1 an dans 10% des cas. Le patient n’a pas de symptôme entre les crises. L’intervalle entre les crises est variable.
Pendant les crises la fièvre est souvent élevée (38,5° et 39°C mais peut aller jusqu’à 40°C) et peut être précédée d’une sensation de fatigue ou de malaise. D’autre signes peuvent s’associer à cette fièvre. Le plus fréquent étant des douleurs abdominales intenses avec un abdomen pouvant faire évoquer une appendicite. Les autres symptômes sont des douleurs du thorax, des genoux ou des chevilles et des œdèmes rouges des chevilles appelés pseudoerysipèles.
Certains patients peuvent présenter des douleurs musculaires en particulier des jambes et plus rarement des aphtes buccaux. Les crises sont souvent identiques pour un même individu mais elles peuvent différer au sein d’une famille.
Parfois, certaines maladies inflammatoires sont associées comme le psoriasis, les spondyloarthrites et la maladie de Verneuil.
Diagnostic
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
Il est suspecté sur des critères cliniques dit de Livneh chez l’adulte et de Yalcinkaya chez l’enfant, puis confirmé par une étude génétique à la recherche de mutation dans le gène MEFV, principalement dans l’exon 10.
Évolution
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) n’est pas une maladie grave dans le sens où elle ne réduit habituellement pas l’espérance de vie de nos jours du fait d’un traitement très efficace et accessible qui permet un bon contrôle de la maladie. En revanche, en cas d’évolution de la FMF sans traitement durant plusieurs années, il existe un risque d’apparition d’une amylose AA rénale.
Traitement
de la Fièvre Méditerranéenne Familiale
Les patients doivent bénéficier d’une prise en charge et d’un suivi régulier.
Le traitement actuel de la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) ne permet pas de guérir. Ses objectifs sont d’améliorer la qualité de vie, de diminuer les crises voire les éradiquer, de normaliser les marqueurs inflammatoires (CRP, SAA) et d’éviter les complications à long terme qui sont essentiellement rénales en rapport avec l’amylose AA.
Le traitement de référence est la colchicine qui sera débutée à 1 mg/j et à adaptée à la CRP intercritique et à la persistance ou non des crises avec le médecin. La dose maximale quotidienne est de 2.5 mg/j. Le traitement est à vie et efficace dans plus de 95% des cas (prévient ou atténue les crises) et il est habituellement bien toléré.
En cas de résistance à la colchicine, situation extrêmement rare, une biothérapie anti-Interleukine 1 peut être proposée après avis d’un centre de référence expert :
Il doit s’associer à une gestion des facteurs favorisant les crises notamment gestion du stress, pratique d’une activité physique douce régulière…
Questions fréquemment posées
1. Qu’est-ce que la fièvre Méditerranéenne familiale (FMF) ?
Anciennement appelée maladie périodique, c’est une maladie héréditaire qui appartient au groupe des maladies de l’immunité innée : les maladies auto-inflammatoires. Elle est considérée comme étant une maladie rare avec moins de 1 cas sur 2000 selon les pays. Elle touche préférentiellement les personnes issues du pourtour méditerranéen. La prévalence (nombre des cas dans une population donnée à un moment précis) de la FMF est d’environ 1/200 à 1/1000 dans certaines populations du pourtour méditerranéen, soit environ 100 000 cas au Monde et 5 à 10 000 cas en France. Les premiers symptômes de la maladie apparaissent tôt dans la vie : en général avant 5 ans dans 75% des cas et avant 1 an dans 10% des cas. La FMF ne se manifeste pas en permanence mais plutôt sous formes d’accès ou de « crises » de fièvre souvent élevée (38,5°C et 39°C pouvant aller jusqu’à 40°C) et accompagnée d’une sensation de malaise et de froid (frissons). La crise peut être annoncée par la survenue d’une grande fatigue et d’une perte d’appétit. Elle dure en moyenne 2 à 3 jours. Avec la fièvre, le signe le plus fréquent se caractérise par les douleurs au ventre intenses (sensation de ventre dur) pouvant conduire à adopter une position « en chien de fusil », jambes repliées sous le corps ou torse penché en avant pour avoir moins mal. Du fait de l’intensité des douleurs et de l’aspect du ventre, la crise peut être prise pour une appendicite ou une péritonite, d’où l’intérêt de savoir qu’on est atteint de la FMF pour éviter une chirurgie inutile. Les patients peuvent également ressentir une douleur au niveau des poumons, par atteinte de la membrane qui les protège « appelée plèvre » qui se manifeste par des douleurs à la poitrine, ou à l’épaule ou une gêne pour respirer. Les douleurs dans les jambes sont très fréquentes au niveau des muscles et les articulations particulièrement les chevilles et les genoux. Les articulations peuvent parfois gonfler du fait d’une arthrite. La crise de FMF peut se manifester également par des douleurs au niveau de la cheville avec un aspect rouge de la peau au regard appelée « pseudo érysipèle de la cheville ». En dehors des crises, il est fréquent de ressentir à l’effort prolongé des douleurs dans les mollets, sous les talons ou sous la plante des pieds, avec plus rarement un gonflement localisé.
2. Quelle est la cause de la FMF ?
La FMF est une maladie génétique, ce qui veut dire qu’elle est associée à une mutation au niveau d’un gène, le gène MEFV (pour MEditerranean FeVer). Elle est récessive c’est-à-dire que pour exprimer la maladie, les patients portent 2 mutations du gène MEFV, une héritée de chaque parent. Les gènes sont portés par nos chromosomes à l’intérieur de l’ensemble des cellules de notre corps. Ils servent à programmer la fabrication des protéines qui sont indispensables pour faire fonctionner notre organisme. Dans le cas du gène MEFV, il programme une protéine, la pyrine, dont le rôle est de produire de l’inflammation pour éliminer des microbes (Les microbes intestinaux en particulier). Les patients ayant une FMF présentent une mutation dans ce gène qui leur fait produire beaucoup plus d’inflammation que la normale et de façon inappropriée. Des chercheurs ont mis en évidence que cet excès d’inflammation aurait été acquis pour mieux lutter contre certaines infections comme la peste noire qui tuait énormément de personnes au Moyen âge. Cela pourrait expliquer la répartition particulière de la FMF autour de la Méditerranée.
3. Comment se transmet la FMF ?
La FMF est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive (cf question 4). Elle atteint les hommes autant que les femmes et la consanguinité augmente le risque de transmettre la mutation (figure 1). Comme on le voit sur la figure ci-dessous, le risque pour des parents porteurs sains (c’est-à-dire ayant une seule mutation et n’exprimant pas la maladie) d’avoir un enfant atteint est de 1/4.
4. Quelle est la cause de la FMF ?
La FMF touche principalement les populations du pourtour Méditerranéen. Elle semble être apparue il y a plusieurs milliers d’années dans le bassin de la Mésopotamie, dans la région où se situe de nos jours Israël (Figure 2). Le nombre de malades reste nettement plus important dans les populations Arméniennes, Juives Séfarades et Turcs. Aujourd’hui, la FMF est retrouvée dans le monde entier mais chez des patients d’origines méditerranéennes.
5. Comment fait-on le diagnostic de FMF ?
Le diagnostic de FMF repose sur la notion de crises de fièvres telles que décrites précédemment associées à la présence d’inflammation dans le sang. C’est pourquoi il sera prescrit une prise de sang lors d’une crise pour mesurer l’inflammation avec le dosage de la CRP : protéine C réactive et un hémogramme pour rechercher une élévation des globules blancs dont les polynucléaires neutrophiles. (L’hémogramme est une simple prise de sang permettant de compter le nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes). Actuellement, on dispose d’un test génétique qui permet de conforter le diagnostic de FMF dans la grande majorité des formes typiques avec 2 mutations. Il consiste à faire une prise de sang dans un laboratoire de ville ou hospitalier, après recueil du consentement éclairé. Le résultat de ce test doit être rendu au médecin qui l’a prescrit et il en expliquera les résultats. Dans la plupart des cas où les signes cliniques sont typiques et où le patient appartient à une ethnie à risque, il n’y a pas d’équivoque et le diagnostic génétique confirme la clinique. Toutefois certains cas ne sont pas confirmés génétiquement (car deux mutations dans le gène MEFV sont théoriquement nécessaires) et nécessitent un avis par un expert de la FMF.
6. Quand faut-il faire des examens médicaux pour prendre en charge une FMF ? Lesquels ?
Dans le cadre du suivi de la maladie, il faut contrôler une à deux fois par an l’inflammation (CRP) et une fois par an la fonction hépatique et rénale par une prise de sang et une analyse d’urines.
7. Qu’est ce qui déclenche les crises de FMF ?
Les facteurs qui provoquent les crises sont connus ; ce sont les émotions, le stress, l’activité physique inhabituelle, le manque de sommeil, les menstruations, le froid ou le chaud, et parfois même certains aliments comme le chocolat.
8. Comment évolue la FMF ?
La FMF est une maladie chronique qui évolue par crises/poussées, potentiellement toute la vie même si elle peut s’atténuer avec l’âge. L’inflammation prolongée peut entrainer des complications dont la plus grave est l’amylose inflammatoire (AA) qui touche principalement les reins. La prise quotidienne du traitement de fond (la Colchicine) permet de diminuer le nombre des crises voire de les éradiquer.
9. Quel est le risque de développer l’amylose AA ?
La FMF peut se compliquer de l’amylose inflammatoire ou amylose AA. L’amylose résulte du dépôt dans certains organes d’une protéine de l’inflammation appelée SAA (qui est un équivalent de la protéine C réactive ou CRP). Le risque de survenue de l’amylose est globalement proportionnel au degré et à la durée des périodes d’inflammation. Ainsi quand la FMF n’est pas traitée ou qu’elle l’est insuffisamment, l’inflammation sanguine est forte et peut exister même en dehors des crises et le risque de développer à long terme une amylose est alors plus élevé. Cette amylose, qu’on appelle amylose AA touche essentiellement les reins et le tube digestif. La détection de l’amylose AA repose sur la surveillance du fonctionnement des reins et notamment du dosage des protéines dans les urines et de la créatinine dans le sang. La confirmation de l’amylose repose sur l’histologie via la biopsie d’un organe, les glandes salivaires accessoires le plus souvent. (L’histologie : est la spécialité médicale qui étudie au microscope les organes et/ou tissus au microscope afin de diagnostiquer des maladies ; par exemple : pour faire le diagnostic d'amylose il faut voir des dépôts d'amylose sur une biopsie). L’amylose AA est secondaire à l’inflammation sanguine prolongée ce qui laisse à penser qu’une inflammation sanguine bien contrôlée par la Colchicine rend la probabilité de survenue de l’amylose très faible. Pour cela, il est essentiel de prendre la Colchicine de manière régulière même si on se sent bien.
10. Comment traiter la FMF : grands principes?
Les patients doivent bénéficier d’une prise en charge et d’un suivi régulier associant, dans la mesure du possible, une équipe experte (indispensable chez les enfants) dans un centre expert (cf liste des centres de référence) et des soignants de proximité (médecin généraliste ou pédiatre, et/ou infirmier) et s’il existe, un réseau ville-hôpital. Les associations des patients et familles de patients peuvent également apporter une aide appréciable. Le traitement actuel de la FMF ne permet pas de guérir définitivement. Ses objectifs sont de diminuer les crises, de normaliser la qualité de vie et d’éviter les complications à long terme qui sont essentiellement rénales. Un traitement de fond se prend de façon chronique toute l’année à vie, il permet de prévenir les crises. Un traitement de la crise ne se prend que lorsqu’il y a une crise de la maladie.
11. Qu’est-ce qu’un traitement de fond et est-ce risqué ?
Un traitement de fond est un traitement au long cours, sur plusieurs mois ou années, qui permet de réduire l’activité de la maladie. Les principaux objectifs sont : Améliorer la qualité de vie en diminuant le nombre d’accès. Diminuer la consommation de traitements des accès inflammatoires et éviter les complications de ces médicaments. Éviter les complications à long terme de la maladie (amylose inflammatoire). La Colchicine est le traitement de fond de référence en cours de la FMF. Dans certains cas particuliers on peut avoir recours à d’autres médicaments appelés biothérapies comme traitement de fond.
12. Que dois je savoir de la Colchicine?
La Colchicine est un médicament issu d’une fleur : la colchique. Il agit directement sur l’inflammation et est très efficace pour éviter l’apparition de nouvelles crises s’il est donné à dose suffisante et pris très régulièrement. Elle n’est pas toxique pour la fertilité ou le foie à dose thérapeutique dans la FMF. Le traitement de la FMF est simple, peu coûteux et ne comporte pas de médicament avec des effets secondaires importants, du moment que les doses sont respectées. Le traitement de référence est la Colchicine, qui permet d’éviter l’apparition de nouvelles crises s’il est donné à dose suffisante et pris très régulièrement. Les crises disparaissent dans 60-70 % des cas environ ; la réponse est partielle pour 30 % des cas et le traitement n’est inefficace que très exceptionnellement. La prise régulière du médicament permet d’éviter la survenue de complications rénales (Amylose AA) qui pourraient mener à une insuffisance rénale et à la dialyse. Il est extrêmement important de respecter la posologie prescrite par le médecin, tout comme l'observance est très importante. Dans ce cas, une personne avec une FMF peut mener une vie normale avec une espérance de vie normale. Il ne faut jamais modifier les doses sans consulter un médecin au préalable. La Colchicine se présente sous forme de comprimé de 1 mg en boite de 20, dans d’autres pays comme aux États-Unis et en Israël, le comprimé est dosé à 0,6 mg. La dose prescrite varie de 1 (0.5 mg pour les jeunes enfants de moins de 5 kg) à 2,5 mg/j. Le dosage est adapté à chaque personne en fonction de son poids, de l’activité de la maladie et de son âge. La Colchicine n’interfère pas avec la croissance chez les enfants. En cas de crise il est parfois difficile de faire disparaitre tous les signes, mais les anti-inflammatoires et antidouleurs peuvent aider. En tout cas il ne faut pas prendre une dose plus importante de Colchicine, cela ne marche pas et c’est dangereux. Il faut se reposer et essayer de pratiquer de la relaxation : respiration pleine conscience, yoga, atmosphère de calme en limitant les stimulations sensorielles (bruit, lumière etc..).
13. Qu’est ce qu’une biothérapie ?
Une biothérapie est une protéine fabriquée par l’homme pour bloquer l’inflammation à un point précis, notamment au niveau de l’inflammation où on sait que certaines protéines provenant des cellules de l’immunité (globules blancs) sont plus particulièrement produites en excès comme l’interleukine 1 et l’interleukine 6 dans la FMF. Ceux qui ont une autorisation de mise sur le marché en France pour la FMF sont l’Anakinra (Kineret) et le Canakinumab (Ilaris). Il s’agit de traitements de 2ème intention qui ne sont donnés qu’en cas de résistance avérée à la Colchicine correctement prise à dose maximale (situation très rare) ou en cas d’amylose AA avec atteinte rénale responsable d’une insuffisance rénale terminale ne permettant plus la prise de Colchicine.
14. Comment puis-je gérer les douleurs ou les poussées sévères en attendant de voir mon médecin ?
Il faut savoir utiliser les médicaments prescrits pour faire face à ces situations, à commencer, quand cela a été validé par un médecin, par les médicaments anti-inflammatoires comme Ibuprofène, Naproxène ou Indométacine aux doses prescrites (qui sont plus fortes en général que celles des dictionnaires médicaux), les antalgiques : Paracétamol Codéïné ou le Tramadol. On peut s’aider de mesures physiques (bouger dans l’eau chaude sous la douche ou dans le bain, appliquer du froid ou du chaud sur la zone douloureuse). Cependant, s’il s’agit d’une vraie poussée, une consultation rapide peut être nécessaire, souvent précédée d’un contact par téléphone ou courriel. Il ne faut pas hésiter à contacter l’équipe soignante. Beaucoup de services bénéficient également d’infirmiers d’éducation thérapeutique qui peuvent répondre (par téléphone ou par courriel) à un certain nombre de questions et prodiguer des conseils thérapeutiques. Enfin, la place du médecin généraliste est importante, car il est souvent le « premier recours » et peut prescrire un traitement symptomatique afin de diminuer les douleurs le temps que le patient rencontre le spécialiste.
15. Quels sont les signaux indiquant que je dois aller aux urgences ?
Si la crise est facilement reconnaissable, il faut appliquer le protocole d’urgence fourni et attendre à la maison. Il faut aller aux urgences si : Malgré les traitements appliqués les douleurs sont insupportables. S’il existe des signes non habituels pouvant faire suspecter, une complication cardiaque, neurologique, rénale ou infectieuse. Si la crise se prolonge au-delà de 5 jours. A noter qu’il existe des cartes d’urgence FMF disponible auprès des médecins des centres de référence et de la filière FAI²R.