Veille bibliographique sur la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF)
Protocole national de diagnostic et de soins de la fièvre Méditerranéenne familiale
S. Georgin-Laviallea,h,∗, L. Saveya,h, L. Cuissetc, G. Boursiere,h, J.-J. Boffab,h,
M. Delplanquea,h, R. Bourguibaa,h, J.-B. Monfortd,h, I. Touitoue,h, G. Grateaua,h,
I. Kone-Pautf,h, V. Hentgeng,h, Collaborators1
Résumé:
La fièvre Méditerranéenne familiale est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Elle touche principalement les sujets originaires du pourtour méditerranéen. Le gène muté est MEFV qui code la pyrine. La transmission est autosomique récessive. Les patients présentent des poussées récurrentes depuis l’enfance de fièvre associées à des douleurs abdominales et/ou thoraciques durant en moyenne 2 à 3 jours, associées à un syndrome inflammatoire biologique. Les autres symptômes sont des arthralgies voire arthrites des grosses articulations comme les genoux et chevilles, les myalgies des membres inférieurs et les pseudo-érysipèles de cheville. Sa complication la plus sévère est l’amylose inflammatoire, ou amylose AA, qui peut être entraîner une insuffisance rénale. Le traitement repose sur la colchicine qui permet de prévenir les poussées et l’apparition de l’amylose rénale. Ce travail propose les recommandations nationales de diagnostic et de prise en charge et de suivi de la fièvre Méditerranéenne familiale en France ou nous estimons qu’il y a entre 5000 et 10 000 patients atteints de cette maladie à tous les âges de la vie. Le diagnostic est suspecté sur des éléments cliniques et anamnestiques et confirmé par une analyse génétique. Ces recommandations proposent également une approche ciblée « treat-to-target » du traitement de la maladie en particulier en cas de suspicion de résistance à la colchicine, situation très rare qui doit rester une situation d’élimination, notamment après vérification de l’observance à la colchicine. Deux situations particulières sont également abordées dans ces recommandations : l’insuffisance rénale et la grossesse.
© 2023 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Nationale Franc¸ aise de Médecine Interne (SNFMI).
Forme somatique dominante de maladie inflammatoire associée à la Pyrine
Alexandre Terré, Magnotti, Jean-Maxime Piot, Guilaine Boursier, Sophie Georgin-Lavialle.
Référence :
Alexandre Terré et al. Pyrin-associated autoinflammatory disease with p.Thr577Ala MEFV somatic mutation, European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2023.11.014
Résumé:
Les mutations responsables de la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) dans sa forme classique (récessive, nécessitant 2 mutations) sont situées dans l’exon 10 du gène MEFV.
Des mutations dans le même gène MEFV ont également été rapportées associées à des maladies autoinflammatoires dominantes comme celle en position 577 avec des présentations cliniques différentes de la FMF classique. Le nom de maladie auto-inflammatoire associée à la pyrine (PAAD) a ainsi été choisi pour inclure toutes les maladies causées par des défauts de la pyrine ou des mutations du gène MEFV.
Notre équipe a mise évidence une nouvelle forme de PAAD associée à une mutation dominante somatique du MEFV chez une femme de 28 ans, d'origine française par 3 de ses grands-parents et algérienne par un. Il n'y avait pas d'autre cas dans sa famille. Elle présentait depuis l'âge de 2 ans des épisodes récurrents associant fièvre, douleurs abdominales, érythème des membres notamment au niveau des chevilles et douleurs aux articulations et aux muscles avec un syndrome inflammatoire biologique permanent qui s'accentuait en période de crise fébrile avec une CRP> 100 mg/L.
Au vu des manifestations digestives et articulaires, et en l'absence de destruction articulaire, ou de tout élément formel de classification, elle a été étiquetée comme une maladie de Crohn atypique avec spondylarthrite atypique.
Une mutation pathogène Thr577Ala dans le gène MEFV avec une fréquence d'allèle de 16 % a été retrouvée chez elle ; les membres de la famille n’étaient pas porteurs et pas atteints. Les mutations somatiques sont des événements génétiques rares dits « post-zygotique » survenant après la fécondation. Ils peuvent survenir à n’importe quel moment de l’existence. Les mutations ne se retrouvent donc pas dans toutes les cellules de l’organisme.
Il s’agit dont de la première description d’une mutation somatique dans l’exon 8 du gène MEFV responsable d’une maladie dominante autoinflammatoire liée à la pyrine et sensible à la colchicine. Elle n'a plus eu d'épisodes épisodes de fièvre, ni de symptômes articulaires ni de douleurs abdominales ou de diarrhée sous ce traitement. Le diagnostic de la patiente n’a été permis que par des techniques génétiques avancées de type séquençage à haut débit et grâce à l’expertise du laboratoire de génétique de Montpellier appartenant au Centre de Référence des Maladies Autoinflammatoires et des Amyloses (CEREMAIA).
Les altérations du microbiote intestinal sont associées au phénotype et au génotype de la fièvre méditerranéenne familiale.
Marion Delplanque1,2,3,†, Nicolas Benech2,3,†,et al,
Léa Savey1, Gilles Grateau1, Harry Sokol 2,3,5, Sophie Georgin-Lavialle1,2,3,*
Référence :
Delplanque M et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2023 Jul 4 (ahead print). PMID : 37402619
Résumé:
Le microbiote intestinal suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son implication dans de nombreuses maladies. Dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF), son rôle était suspecté car certaines infections bactériennes digestives entrainaient des crises de la maladie comme Helicobacter pylori dans l’estomac. Avec l’aide des Pr Georgin-Lavialle et Sokol au sein de l’Équipe Avenir « Microbiote et Immunité » (unité INSERM U938), de tous les patients et de leurs proches qui ont accepté de participer, le Dr Marion Delplanque, cheffe de clinique assistante du centre national de référence de la FMF à l’hôpital Tenon, a mené un travail de recherche pendant un an pour comparer la composition du microbiote intestinal des patients avec FMF par rapport à un groupe contrôle de sujets sains. La technique d'étude du contenu génétique de l’intestin utilisée est appelée métagénomique ; elle permet d’identifier les microorganismes présents dans les selles.
Le microbiote fécal de 119 patients avec une FMF a été comparé à celui de 61 sujets sains. Parmi les patients avec une FMF, 88 étaient porteurs de 2 mutations pathogènes du gène MEFV et 31 porteurs d’une seule mutation. Vingt-sept patients (22,7 %) étaient résistants à la colchicine, 17 avaient une amylose inflammatoire, encore appelée amylose AA, (14,2 %) et 10 étaient sous biothérapie anti-interleukine 1.
Nous avons mis en évidence un déséquilibre de la flore intestinale (appelée dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport aux sujets sains. En effet, la diversité des bactéries, mesurée par le nombre d’espèces différentes présentes dans l’intestin, était diminuée chez les patients avec FMF. De plus, certaines bactéries favorisant l’inflammation étaient prédominantes chez les patients avec FMF.
Chez les patients avec une FMF sévère, définie par la présence d’une amylose AA et/ou d’une résistance à la colchicine, les bactéries favorisant l’inflammation étaient significativement plus abondantes que chez les patients moins sévères.
Enfin, la composition du microbiote était différente selon la réponse à la colchicine : les patients résistants à la colchicine avaient une structure et une composition différentes des patients sensibles à la colchicine et la connectivité de leur réseau bactérien était diminuée.
Au total, ce travail est le plus important réalisé à ce jour sur la composition des selles dans la FMF. Il confirme qu’il existe un déséquilibre de composition de la flore intestinale (ou dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport à des contrôles sains. Des travaux ultérieurs seront nécessaires pour savoir si la flore intestinale pourrait être une cible thérapeutique au cours de la FMF en particulier en cas de forme résistante à la colchicine ou en cas de complication sévère comme l’amylose AA.
Introduction:
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie auto-inflammatoire monogénique liée à des mutations homozygotes du gène MEFV [1]. Le domaine de la FMF est en pleine expansion car de nombreux patients présentant le phénotype de la FMF sont hétérozygotes avec des variantes monoalléliques. L'arthrite est
une manifestation fréquente de la FMF, touchant 50 à 75 % des patients [2].
La hanche est la troisième articulation la plus touchée après le genou et la cheville [2].
Une nécrose aseptique de la tête fémorale [3] causée par la rupture de l'apport sanguin local a également été rapportée chez des patients atteints de FMF. Entre-temps, l'inflammation de la hanche ou la coxite peut être causée par la spondylarthrite axiale, qui se développe plus rapidement chez les patients atteints de FMF [4,5]. Par conséquent, la littérature est controversée quant à savoir si la coxite dans la FMF est une entité distincte ou une manifestation d'une spondyloarthrite axiale associée.
Nos objectifs étaient de décrire les caractéristiques cliniques, fonctionnelles et radiologiques de l'atteinte de la hanche dans la FMF.