Titre en anglais : Novel Insights into the Clinical Features, Genetic Spectrum and Clonal Evolution of Patients Carrying NLRP3 Mosaicism
Résumé par le Dr Yixiang Yves-Jean Zhu
Premier auteur: Bonet N.
Revue : Journal of Clinical Immunology
Reference: J Clin Immunol. 2025 Sep 30;45(1):134. doi: 10.1007/s10875-025-01922-x
Lien vers PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41026232/
Introduction:
Le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) est une maladie auto-inflammatoire monogénique rare associée à des variants gain de fonction du gène NLRP3, entraînant une activation constitutive de l’inflammasome correspondant et une production excessive d’IL-1β. Les manifestations classiques associent une éruption pseudo-urticarienne, des arthralgies, une fièvre récurrente, une atteinte neurologique et une surdité neurosensorielle dans un contexte d’inflammation biologique (CRP élevée). Dans le continuum phénotypique du CAPS, la forme Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) se distingue par sa particulière sévérité. Le traitement à ce jour repose sur l’administration d’agents bloqueurs de l’IL-1β, et des traitements bloquant spécifiquement l’inflammasome NLRP3 comme le MCC950 sont à l’étude. La transmission est habituellement autosomique dominante, mais certains cas résultent de mutations post-zygotiques à l’origine d’un mosaïcisme, phénomène encore peu documenté. Cette étude rétrospective espagnole rapporte la plus grande cohorte à ce jour de patients atteints de CAPS liés à un mosaïcisme, avec analyse clinique, génétique et fonctionnelle de 17 patients.
Résultats principaux:
Caractéristiques cliniques : Dix-sept individus (7 hommes, 10 femmes) ont été inclus ; 4 présentaient un phénotype NOMID, 14 un phénotype de CAPS autre que NOMID et une personne était asymptomatique. L’âge moyen de début était de 26 ans (allant de 0,1 à 76 ans), avec deux groupes de patient : un groupe à début précoce (< 5 ans) concernant 6 patients et un groupe à début tardif (> 45 ans) concernant 6 patients. Les manifestations les plus fréquentes étaient une éruption pseudo-urticarienne (100 %), des arthralgies (87 %), des fièvres récurrentes (75 %), une arthrite (68 %) et des céphalées (56 %).
Réponse au traitement : Tous les patients symptomatiques avaient reçu un inhibiteur de l’IL-1 : anakinra (14 patients) ou canakinumab (2 patients). Une réponse complète avec normalisation de la CRP et amélioration clinique a été observée chez 94 % des patients. Un seul cas de réponse partielle sous anakinra a été contrôlé après passage au canakinumab.
Données génétiques et fonctionnelles : Seize variants différents de NLRP3 ont été identifiés, tous localisés dans l’exon 4, avec une fréquence allélique variant de 1,3 % à 34,8 %.Les études in vitro ont confirmé l’hyperactivation de l’inflammasome, sensible à l’inhibiteur spécifique de NLRP3 MCC950, sauf pour le variant D303H, partiellement résistant.
Évolution clonale : le suivi longitudinal a montré une stabilité de la fréquence allélique dans 54 % des cas ; une augmentation dans 23 % (principalement chez les patients > 50 ans, évoquant la possibilité d’une hématopoïèse clonale associée portant le variant pathogène de NLRP3) ; et une diminution dans 23 %, pouvant refléter une « fatigue » du clone muté.
Distribution du mosaïcisme : 64% des patients ont un mosaïcisme concernant au moins les cellules myéloïdes et lymphoïdes et 36% des patients ont un mosaïcisme restreint aux cellules myéloïdes. Aucune différence clinique notable n’a été observée entre ces deux profils de mosaïcisme.
Message pratique:
Cette étude, la plus large à ce jour sur le CAPS mosaïque, montre que :
Le tableau clinique et la réponse au traitement sont comparables à ceux des CAPS germinaux, et les études fonctionnelles montrent un profil d’activation similaire également.
Le mosaïcisme peut rester stable ou fluctuer dans le temps, l’intérêt de sa surveillance pour le suivi reste à démontrer.
Il peut être limité aux cellules myéloïdes, suggérant un variant acquis plus tardivement, mais sans que cela n’impacte les caractéristiques cliniques.
L’hypothèse de CAPS ne doit pas être éliminé en cas de phénotype compatible sur la base de l’absence d’antécédents familiaux similaires. La recherche de Mosaïcisme NLRP3 est essentielle chez tout adulte présentant un tableau évocateur de CAPS, ces patients bénéficiant également d’une excellente réponse aux inhibiteurs de l’IL-1. La détection du mosaïcisme étant plus sensible le séquençage à haut débit, cette technique doit être privilégiée en cas de suspicion de CAPS. Elle devra comporter une profondeur de lecture suffisante pour détecter des mosaïcismes à faible fréquence allélique.
