Diversité fonctionnelle des mutants gain-de-fonction de NLRP3 associés à l’auto-inflammation CAPS

Premier auteur: Camille Cosson et al

Lien vers l'article: DOI: 10.1084/jem.20231200

Résumé:

Les maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 constituent un groupe hétérogène d’affections monogéniques causées par des mutations gain-de-fonction de NLRP3 associés à l’auto-inflammation CAPS. La caractérisation fonctionnelle insuffisante de la plupart des variants de NLRP3 complique le diagnostic, malgré l’efficacité des traitements anti-IL-1. De plus, bien que NLRP3 soit régulé par des signaux de primage et d'activation, les mutations gain-de-fonction n'ont été étudiées qu’en réponse au primage.

Dans cette étude, nous caractérisons 34 variants de NLRP3 in vitro, en évaluant leur activité après induction, primage et/ou activation, ainsi que leur sensibilité à quatre inhibiteurs. Nous mettons en évidence la diversité fonctionnelle des mutants gain-de-fonction et décrivons quatre groupes selon les signaux régulant leur activation, avec une corrélation partielle avec la sévérité des symptômes.

Nous identifions un nouveau groupe de mutants NLRP3 activés uniquement par le signal d’activation, sans nécessité de primage, ce qui est fréquemment associé à des erreurs diagnostiques. Nos résultats révèlent des résidus clés de NLRP3 impliqués dans le contrôle de l'activité de l’inflammasome et la sensibilité aux inhibiteurs, ainsi que des mécanismes antagonistes ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ces découvertes apportent un éclairage inédit sur l’activation de NLRP3, proposent un mécanisme explicatif de l’hétérogénéité des maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 (NLRP3-AID), et offrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.

Functional diversity of NLRP3.pdf

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Les altérations du microbiote intestinal sont associées au phénotype et au génotype de la fièvre méditerranéenne familiale.

Marion Delplanque1,2,3,†, Nicolas Benech2,3,†,et al,Léa Savey1, Gilles Grateau1, Harry Sokol 2,3,5, Sophie Georgin-Lavialle1,2,3,*

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37402619/

Résumé: 

Le microbiote intestinal suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son implication dans de nombreuses maladies. Dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF), son rôle était suspecté car certaines infections bactériennes digestives entrainaient des crises de la maladie comme Helicobacter pylori dans l’estomac. Avec l’aide des Pr Georgin-Lavialle et Sokol au sein de l’Équipe Avenir « Microbiote et Immunité » (unité INSERM U938), de tous les patients et de leurs proches qui ont accepté de participer, le Dr Marion Delplanque, cheffe de clinique assistante du centre national de référence de la FMF à l’hôpital Tenon, a mené un travail de recherche pendant un an pour comparer la composition du microbiote intestinal des patients avec FMF par rapport à un groupe contrôle de sujets sains. La technique d'étude du contenu génétique de l’intestin utilisée est appelée métagénomique ; elle permet d’identifier les microorganismes présents dans les selles.Le microbiote fécal de 119 patients avec une FMF a été comparé à celui de 61 sujets sains. Parmi les patients avec une FMF, 88 étaient porteurs de 2 mutations pathogènes du gène MEFV et 31 porteurs d’une seule mutation. Vingt-sept patients (22,7 %) étaient résistants à la colchicine, 17 avaient une amylose inflammatoire, encore appelée amylose AA, (14,2 %) et 10 étaient sous biothérapie anti-interleukine 1. Nous avons mis en évidence un déséquilibre de la flore intestinale (appelée dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport aux sujets sains. En effet, la diversité des bactéries, mesurée par le nombre d’espèces différentes présentes dans l’intestin, était diminuée chez les patients avec FMF. De plus, certaines bactéries favorisant l’inflammation étaient prédominantes chez les patients avec FMF. Chez les patients avec une FMF sévère, définie par la présence d’une amylose AA et/ou d’une résistance à la colchicine, les bactéries favorisant l’inflammation étaient significativement plus abondantes que chez les patients moins sévères. Enfin, la composition du microbiote était différente selon la réponse à la colchicine : les patients résistants à la colchicine avaient une structure et une composition différentes des patients sensibles à la colchicine et la connectivité de leur réseau bactérien était diminuée. Au total, ce travail est le plus important réalisé à ce jour sur la composition des selles dans la FMF. Il confirme qu’il existe un déséquilibre de composition de la flore intestinale (ou dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport à des contrôles sains. Des travaux ultérieurs seront nécessaires pour savoir si la flore intestinale pourrait être une cible thérapeutique au cours de la FMF en particulier en cas de forme résistante à la colchicine ou en cas de complication sévère comme l’amylose AA.

Référence :

Delplanque M et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford).  2023 Jul 4 (ahead print). PMID : 37402619

Traitement par le canakinumab : données réelles dans 3 syndromes de fièvre périodique monogénique 2009-2022 : une analyse intermédiaire à partir de la base de données de la cohorte française JIR

Premier auteur: Isabelle Koné-Paut et al.

Lien vers l'article: DOI: 10.1186/s13075-024-03316-7

Résumé:

Notre étude visait à fournir des preuves issues de la vie réelle sur les schémas de traitement, l'efficacité et la sécurité du canakinumab en France dans les syndromes de fièvre périodique monogénique: la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF), la Déficience de la Mévalonate Kinase (MKD) et le Syndrome Périodique Associé au Récepteur du Facteur de Nécrose Tumorale (TRAPS).

Méthodes :

Cette étude a utilisé la cohorte JIR, un registre multicentrique international créé en 2013 pour collecter des données sur les patients atteints de maladies rhumatismales inflammatoires juvéniles. Les patients français diagnostiqués avec la FMF, la MKD ou le TRAPS et traités par canakinumab ont été inclus dans cette étude.

Résultats :

31 patients atteints de FMF, 26 de MKD et 7 de TRAPS ont reçu du canakinumab pendant la période de l'étude. La plupart ont commencé le traitement à la dose recommandée de 2 mg/kg ou 150 mg, mais moins de la moitié des patients FMF et MKD ont débuté avec la fréquence recommandée (toutes les 4 semaines). Deux ans après le début du traitement, le taux de patients toujours sous traitement était de 78,1 % pour la FMF, 73,7 % pour la MKD et 85,7 % pour les patients TRAPS. Bien que la dose par injection soit restée globalement la même au cours du traitement, des ajustements des intervalles de dose ont été observés. Six patients ont eu un événement indésirable grave signalé, dont trois étaient potentiellement liés au canakinumab.

Conclusion :

Cette analyse intermédiaire a montré une bonne continuation du traitement par canakinumab deux ans après son initiation et a confirmé son profil de sécurité dans la pratique réelle en France chez les patients diagnostiqués avec la FMF, la MKD et le TRAPS. La grande variété de combinaisons de doses et d'intervalles observée chez les patients traités par canakinumab suggère que les médecins adaptent la posologie aux situations individuelles plutôt qu'à un plan de traitement fixe.

Canakinumab treatment real world evidence.pdf

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