CAPS : mieux comprendre une maladie inflammatoire rare liée à une mutation partielle du gène NLRP3

Titre en anglais : Novel Insights into the Clinical Features, Genetic Spectrum and Clonal Evolution of Patients Carrying NLRP3 Mosaicism

Résumé par le Dr Yixiang Yves-Jean Zhu

Premier auteur: Bonet N.

Revue : Journal of Clinical Immunology

Reference: J Clin Immunol. 2025 Sep 30;45(1):134. doi: 10.1007/s10875-025-01922-x

Lien vers PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41026232/

Introduction:

Le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) est une maladie auto-inflammatoire monogénique rare associée à des variants gain de fonction du gène NLRP3, entraînant une activation constitutive de l’inflammasome correspondant et une production excessive d’IL-1β. Les manifestations classiques associent une éruption pseudo-urticarienne, des arthralgies, une fièvre récurrente, une atteinte neurologique et une surdité neurosensorielle dans un contexte d’inflammation biologique (CRP élevée). Dans le continuum phénotypique du CAPS, la forme Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) se distingue par sa particulière sévérité. Le traitement à ce jour repose sur l’administration d’agents bloqueurs de l’IL-1β, et des traitements bloquant spécifiquement l’inflammasome NLRP3 comme le MCC950 sont à l’étude. La transmission est habituellement autosomique dominante, mais certains cas résultent de mutations post-zygotiques à l’origine d’un mosaïcisme, phénomène encore peu documenté. Cette étude rétrospective espagnole rapporte la plus grande cohorte à ce jour de patients atteints de CAPS liés à un mosaïcisme, avec analyse clinique, génétique et fonctionnelle de 17 patients.

Résultats principaux:

• Caractéristiques cliniques : Dix-sept individus (7 hommes, 10 femmes) ont été inclus ; 4 présentaient un phénotype NOMID, 14 un phénotype de CAPS autre que NOMID et une personne était asymptomatique. L’âge moyen de début était de 26 ans (allant de 0,1 à 76 ans), avec deux groupes de patient : un groupe à début précoce (< 5 ans) concernant 6 patients et un groupe à début tardif (> 45 ans) concernant 6 patients. Les manifestations les plus fréquentes étaient une éruption pseudo-urticarienne (100 %), des arthralgies (87 %), des fièvres récurrentes (75 %), une arthrite (68 %) et des céphalées (56 %).

• Réponse au traitement : Tous les patients symptomatiques avaient reçu un inhibiteur de l’IL-1 : anakinra (14 patients) ou canakinumab (2 patients). Une réponse complète avec normalisation de la CRP et amélioration clinique a été observée chez 94 % des patients. Un seul cas de réponse partielle sous anakinra a été contrôlé après passage au canakinumab.

• Données génétiques et fonctionnelles : Seize variants différents de NLRP3 ont été identifiés, tous localisés dans l’exon 4, avec une fréquence allélique variant de 1,3 % à 34,8 %.Les études in vitro ont confirmé l’hyperactivation de l’inflammasome, sensible à l’inhibiteur spécifique de NLRP3 MCC950, sauf pour le variant D303H, partiellement résistant.

• Évolution clonale : le suivi longitudinal a montré une stabilité de la fréquence allélique dans 54 % des cas ; une augmentation dans 23 % (principalement chez les patients > 50 ans, évoquant la possibilité d’une hématopoïèse clonale associée portant le variant pathogène de NLRP3) ; et une diminution dans 23 %, pouvant refléter une « fatigue » du clone muté.

• Distribution du mosaïcisme : 64% des patients ont un mosaïcisme concernant au moins les cellules myéloïdes et lymphoïdes et 36% des patients ont un mosaïcisme restreint aux cellules myéloïdes. Aucune différence clinique notable n’a été observée entre ces deux profils de mosaïcisme.

Message pratique:

Cette étude, la plus large à ce jour sur le CAPS mosaïque, montre que :

• Le tableau clinique et la réponse au traitement sont comparables à ceux des CAPS germinaux, et les études fonctionnelles montrent un profil d’activation similaire également.

• Le mosaïcisme peut rester stable ou fluctuer dans le temps, l’intérêt de sa surveillance pour le suivi reste à démontrer.

• Il peut être limité aux cellules myéloïdes, suggérant un variant acquis plus tardivement, mais sans que cela n’impacte les caractéristiques cliniques.

  
  

L’hypothèse de CAPS ne doit pas être éliminé en cas de phénotype compatible sur la base de l’absence d’antécédents familiaux similaires. La recherche de Mosaïcisme NLRP3 est essentielle chez tout adulte présentant un tableau évocateur de CAPS, ces patients bénéficiant également d’une excellente réponse aux inhibiteurs de l’IL-1. La détection du mosaïcisme étant plus sensible le séquençage à haut débit, cette technique doit être privilégiée en cas de suspicion de CAPS. Elle devra comporter une profondeur de lecture suffisante pour détecter des mosaïcismes à faible fréquence allélique.

Amylose rénale en Norvège : comment la maladie a évolué en 30 ans

Titre en anglais : Epidemiology and clinical presentation of kidney amyloidosis have changed over the past three decades: a nationwide population-based study

Premier auteur : Hilde J. Vasstrand

Revue : BMC Nephrology

Reference : BMC Nephrol. 2025 Jun 2;26(1):272.

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40457206/

Article résumé par: Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction :

Les amyloses sont des maladies liées à des dépôts de protéines sous forme de fibrilles amyloïdes. Le typage de la protéine permet de comprendre la présentation de la pathologie, son évolution, le pronostic et d’adapter les traitements. Le diagnostic précoce de l’amylose rénale est essentiel pour l’optimisation du traitement et pour l’amélioration du pronostic. Cette étude nationale norvégienne conduite sur 30 ans explore les changements dans l’épidémiologie et la présentation clinique des amyloses rénales, afin de sensibiliser à ces pathologies.

Patients et méthodes :

Sur une période de 30 ans, 479 patients présentant une amylose sur une ponction biopsie rénale (PBR) ont été identifiés dans les registres, dont 209 amyloses AA (dépôts de protéine SAA) et 270 amyloses non‑AA (essentiellement des amyloses AL par dépôts de chaînes légères d’immunoglobuline). Les dossiers de ces patients ont été étudiés et les cas ont été séparés en amylose AA et amylose non‑AA.

Résultats :

La fréquence des amyloses était stable dans le temps (4 % des PBR) mais l’amylose AL est devenue la forme prédominante des amyloses non‑AA avec une fréquence passée de 1,9 % à 2,8 % des PBR (p = 0,014). En parallèle, la proportion d’amylose AA passait de 2,6 % à 1,3 % (p < 0,001), du fait de la diminution des amyloses secondaires à des rhumatismes inflammatoires, en partie compensée par les amyloses AA secondaires aux injections de drogues.

Les progrès dans le typage des dépôts amyloïdes ont permis de diminuer significativement les amyloses indéterminées (p < 0,001) et d’avoir des diagnostics plus précis. Les présentations cliniques étaient variées mais une protéinurie était présente chez 94 % des patients. Un syndrome néphrotique était noté plus fréquemment chez les patients ayant une amylose non‑AA (70 %) que chez ceux avec une amylose AA (51 %). La fonction rénale était mieux préservée chez les amyloses non‑AA (DFG médian à 53 ml/min/1,73 m²) que chez les amyloses AA (DFG médian 27 ml/min/1,73 m²). Les patients présentant une amylose AA étaient plus jeunes (p < 0,001) et plus souvent hypertendus (53 % versus 38 %, p < 0,001).

Concernant les patients développant une amylose AA suite à l’injection de drogues, ils étaient plus jeunes, plus souvent des hommes et présentaient une atteinte rénale plus avancée avec la moitié en insuffisance rénale terminale.

Récemment, les auteurs ont noté que les patients avec une amylose non‑AA avaient de meilleurs taux d’albumine, d’hémoglobine et de VS (p < 0,05). De plus, la proportion d’amylose non‑AA avec insuffisance rénale terminale a chuté de 26,8 % à 8,7 % (p = 0,005), ce qui pourrait indiquer des diagnostics plus précoces.

Conclusion :

Il y a eu des changements dans l’épidémiologie des amyloses rénales en Norvège au cours des 30 dernières années. Le taux d’amylose non‑AA dans les biopsies a augmenté, et certains indicateurs suggèrent que le diagnostic est fait plus précocement. Le typage amyloïde s’est amélioré, ce qui se reflète dans des diagnostics plus précis avec une diminution des formes indéterminées. Les amyloses AA en rapport avec les rhumatismes inflammatoires ont nettement diminué mais l’augmentation des amyloses AA chez les patients qui s’injectent des drogues devient une problématique croissante.

La sensibilisation aux amyloses reste nécessaire, surtout en cette période où l'épidémiologie change avec, pour conséquence, la possibilité de modifications de la présentation clinique et des besoins thérapeutiques.

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) et rhumatisme psoriasique : un risque plus élevé qu’attendu

Titre de l'article: Risque accru de rhumatisme psoriasique chez les patients atteints de Fièvre Méditerranéenne Familiale : étude de cohorte en population générale

Premier auteur: Amir Haddad

Revue: Rheumatology (Oxford)

Lien vers l'article: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaf607

Auteur du résumé: Dr Rim Bourguiba

Résumé

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV et caractérisée par une activation excessive de la voie de l’interleukine 1 (IL-1)β. Le rhumatisme psoriasique (PsA) est une maladie inflammatoire chronique appartenant au spectre des spondyloarthrites, dont la physiopathologie implique notamment les voies IL-23/IL-17 et les lymphocytes Th17. Les données concernant l’association entre FMF et PsA restaient jusqu’ici limitées.

Cette étude de cohorte rétrospective en population générale a été menée à partir de la base de données du principal organisme d’assurance santé israélien (Clalit Health Services), couvrant environ 4,9 millions d’individus, entre 2010 et 2023. Les auteurs ont identifié 9 736 adultes atteints de FMF traités par colchicine, sans antécédent de PsA, appariés sur l’âge et le sexe à 97 360 témoins non FMF. Les participants ont été suivis jusqu’à la survenue d’un PsA, le décès ou la fin de la période d’étude.

L’incidence du PsA était significativement plus élevée chez les patients FMF que chez les témoins (3,26 vs 0,9 pour 1 000 personnes-années). Après ajustement sur les facteurs démographiques et les comorbidités, la FMF était associée à un risque multiplié par plus de trois de développer un PsA (HR 3,52 ; IC95 % 2,48–5,0). Les autres facteurs indépendamment associés au PsA chez les patients FMF étaient l’âge, le tabagisme et un niveau socio-économique élevé. La présence d’un psoriasis était, comme attendu, le facteur prédictif majeur.

Les caractéristiques cliniques et les stratégies thérapeutiques du PsA étaient globalement similaires chez les patients avec ou sans FMF, à l’exception d’un recours plus fréquent aux DMARDs synthétiques ciblés chez les patients FMF-PsA.

Ces résultats suggèrent une susceptibilité accrue au PsA chez les patients FMF, possiblement liée à des mécanismes immunopathologiques communs impliquant l’IL-1β et l’activation Th17. Ils soulignent la nécessité d’une vigilance clinique accrue vis-à-vis des manifestations articulaires inflammatoires chez les patients FMF.

Ce travail incite, en pratique, à dépister activement des symptômes évocateurs de rhumatisme psoriasique (douleurs articulaires persistantes, enthésites, dactylites) chez les patients atteints de FMF, en particulier en cas de psoriasis ou de facteurs de risque associés.