Titre de l'article: Des nouveaux variants de MRTFA expandent le phénotype de cette actinopathie avec neutropénie et manifestations autoinflammatoires
Premier auteur: Wendao Li
Revue: Pediatric Allergy and Immunology
Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40808667/
Auteur du résumé: Philippe Mertz
Trois points clés à retenir :
Le déficit en MKL1 était connu pour entrainer une désorganisation majeure du cytosquelette d’actine et un déficit immunitaire primitif sévère avec défaut des phagocytes.
Les auteurs rapportent ici le premier cas de variants hétérozygotes composites dans MRTFA, élargissant le spectre phénotypique connu avec au premier plan des manifestations autoinflammatoires majeures et des anomalies du nombre et fonction des neutrophiles.
Comme illustré ici, le phénotype complet des actinopathies reste probablement à découvrir, soulignant l’importance d’un diagnostic précis et d’explorations fonctionnelles approfondies.
Le gène MRTFA encode la protéine Megakaryoblastic Leukemia 1 (MKL1), régulateur du facteur de transcription SRF qui induit la transcription de gènes impliqués dans l’homéostasie du cytosquelette d'actine, la migration cellulaire et l'adhérence dans de multiples types de cellules. Normalement, la polymérisation de l'actine G libère MKL1, lui permettant d'entrer dans le noyau pour coactiver les gènes ciblés par SRF.
Le défaut en MKL1 a été initialement décrit en 2015 chez 3 patients qui présentaient un phénotype d’actinopathie avec déficit immunitaire combiné, avec notamment un défaut en nombre et fonction des phagocytes. Ces cas antérieurs, issus de familles consanguines, présentaient des variants homozygotes conduisant à l'absence complète de la protéine MKL1. Le tableau clinique classique incluait une susceptibilité accrue aux infections bactériennes sévères, une mauvaise cicatrisation et une thrombocytopénie.
Cet article rapporte le quatrième patient avec défaut en MKL1 et le premier cas rapporté associé à des variants hétérozygotes composites dans le gène MRTFA (NM_020831; p.Q377X/p.C684X). Ces deux variants se situent dans des domaines critiques de la protéine MKL1, entraînant l'absence complète de la protéine dans les PBMCs et neutrophiles, et donc de sa fonction de régulateur de facteur de transcription de gènes du métabolisme de l’actine.
La patiente, âgée de 3 ans et issue d’une famille non consanguine, a présenté ses premiers symptômes dès l’âge de 2 mois. Elle souffrait alors d’infections précoces, d’une neutropénie intermittente et d’une thrombocytopénie, avec un nadir à 55 G/L. Contrairement aux cas décrits initialement dans la littérature, les infections observées chez cette patiente étaient relativement moins sévères. En revanche, elle présentait des manifestations auto-inflammatoires marquées, caractérisées par des épisodes fébriles récurrents associés à des lésions cutanées multiples — érythémateuses et papuleuses — touchant le visage et les membres, ainsi qu’un gonflement des mains et des pieds. Elle présentait également des diarrhées glairo-sanglantes intermittentes, des ulcères rectaux, une colite et une hyperplasie folliculaire lymphoïde colique objectivées à l’endoscopie.
Figure extraite de l’article
Les auteurs ont mené plusieurs explorations fonctionnelles pour comprendre l’impact de ces variants :
L'absence de MKL1 a provoqué un dysfonctionnement marqué du cytosquelette d'actine, caractéristique des actinopathies. Une réduction significative du contenu en actine filamenteuse (actine F) a été observée dans les neutrophiles, les monocytes, et, dans une moindre mesure, les lymphocytes T et B. De même, la polymérisation de l'actine F en réponse à la stimulation (fMLF) était réduite.
Une dysfonction majeure des neutrophiles :
Migration : réponse chimiotactique fortement réduite
Production de ROS et burst oxydatif : La production de ROS (espèces réactives de l'oxygène), qu'elle soit intra- ou extracellulaire, et la production de H₂O₂ (évaluée par DHR) étaient réduites en réponse à la stimulation. Ceci contraste avec les rapports précédents qui n'avaient pas noté de défauts dans la production de ROS.
NETs (Neutrophil Extracellular Traps) : La formation de NETs, mécanisme crucial de défense immunitaire nécessitant un réarrangement intact du cytosquelette d'actine, était altérée.
L'analyse transcriptomique des neutrophiles a fourni un soutien aux observations cliniques inflammatoires, révélant une régulation négative des gènes du cytosquelette, mais, de manière concomitante, une régulation positive des voies inflammatoires, y compris la voie NFkB, TNFα et une signature type maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Ces résultats pourraient expliquer en partie les manifestations inflammatoires observées chez la patiente.
En conclusion, les auteurs rapportent ici le premier cas de déficience en MKL1 associée à des variants hétérozygotes composites, élargissant significativement le spectre phénotypique connu. L’association d’un phénotype auto-inflammatoire marqué à un déficit immunitaire moins sévère souligne la diversité et la complexité des actinopathies. Comme illustré ici, le phénotype complet de ces maladies reste probablement encore à découvrir, justifiant la poursuite des investigations cliniques et fonctionnelles.
