Les actinopathies dysimmunitaires : mieux connaître ces maladies rares au Moyen-Orient et en Afrique du Nord

Titre de l'article: Données cliniques et biologiques de 503 patients atteints d’actinopathies dysimmunitaires du registre MENA

(middle East and North Africa)

Premier auteur: Zahra Chavoshzadeh

Revue: Front Genet.

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40860338/

Auteur du résumé: Philippe Mertz

Les actinopathies constituent un groupe émergent de déficits immunitaires primitifs liés à des anomalies des gènes régulant le cytosquelette d’actine. Ces protéines contrôlent des fonctions immunitaires essentielles telles que la migration cellulaire, l’infiltration tissulaire et la formation de la synapse immunologique. Cliniquement, elles associent infections sévères et récurrentes, manifestations allergiques, cytopénies (notamment thrombopénie et/ou anomalie du volume plaquettaire moyen), auto-immunité et parfois malignités.

La région MENA (Moyen-Orient et Afrique du Nord) présente une prévalence élevée de ces maladies, en raison notamment d’une fréquence élevée de mariages consanguins. L’objectif de cette étude multicentrique rétrospective était de décrire les caractéristiques cliniques, immunologiques et génétiques et de décrire les approches thérapeutiques utilisées chez les patients avec actinopathie.

Les auteurs ont proposé une classification des actinopathies en trois grands groupes, selon les mécanismes touchés (voir figure 1A extraite de l’article). Pour mémoire, la polymérisation de l’actine est indispensable à la formation de protrusions cellulaires, et dépend principalement de deux voies associées aux RHO GTPases RAC2 et CDC42 :

• Le groupe des régulateurs de la voie RAC2 (en bleu), qui active le complexe ARP2/3 et induit la formation de lamellipodes ;

• Le groupe des régulateurs de la voie de CDC42 (en rouge), qui active le complexe WAVE et génère des filopodes ;

• Un troisième groupe rassemble essentiellement des anomalies de facteurs de transcription de l’actine ou de ses régulateurs (en vert), tels que CEBPE, WDR1 ou MKL1.

  

Au total, 503 patients issus de 17 pays ont été inclus. L’âge médian au début des symptômes était de 4 mois, et le délai médian de diagnostic atteignait 19 mois. La mortalité globale était de 23 %, principalement liée aux complications infectieuses et aux cancers.

Les présentations initiales les plus fréquentes étaient les manifestations allergiques (33,7 %), les infections (32 %) et les hémorragies (16,8 %). Tout au long de la vie, les infections dominaient (90 %), surtout respiratoires (72 %) et cutanées (48 %). L’eczéma était l’expression allergique la plus fréquente (67,9 %). Les cytopénies (42,7 %), lymphoproliférations (19,1 %) et lymphomes (5,9 %) complétaient le spectre.

Parmi les 391 patients ayant eu un diagnostic génétique, les gènes les plus souvent impliqués étaient DOCK8 (53.8%), WAS (n=24.6%) et CARMIL2 (4.3%). A noter qu’aucun patient atteint de mutations de CDC42 était inclus dans le groupe des régulateurs de la voie CDC42.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était réalisée chez 24 % des patients, améliorant nettement la survie dans les déficits WAS, DOCK8 et DOCK2. La substitution en immunoglobulines (89,4 %) et l’antibioprophylaxie (93 %) étaient quasi systématiques.

Les auteurs se sont ensuite intéressés aux différences de présentation entre les différents groupes.  Les principales différences sont présentées dans la figure ci-contre.

VPM : volume plaquettaire moyen

Messages clés

1. Les actinopathies sont le plus souvent révélées dès la petite enfance par des infections (respiratoires +++) et des allergies (eczéma, dermatite atopique) sévères, avec une mortalité globale proche de 25 %. Les plaquettes peuvent être normales chez une grande majorité des patients (48 – 94% selon le groupe).

2. Les variants touchant la voie CDC42 s’associent à un début plus précoce, un phénotype plus sévère et une mortalité plus élevée que ceux de la voie RAC2, qui présentent un profil plus tardif, souvent marqué par lymphoprolifération.

3. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) constitue une option thérapeutique clé, particulièrement bénéfique pour les déficits en DOCK8, WAS et DOCK2, soulignant l’importance d’un diagnostic précoce et d’une orientation rapide vers un centre expert.

Clinical and molecular findings in actin-related inborn errors of immunity: the middle Eas.

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Situation actuelle des actinopathies autoinflammatoires monogéniques : revue bibliographique

Premier auteur : P. Mertz

Revue: Autoimmunity Reviews

Lien vers L’article: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2024.103715

Les maladies autoinflammatoires (MAI) sont des affections entraînant une hyperactivation de l’immunité innée sans infection sous-jacente. Elles peuvent être poly- (comme la maladie de Still) ou monogéniques. Le nombre de MAI monogéniques ne cesse d’augmenter grâce à la découverte de nouvelles pathologies et mécanismes physiopathologiques, rendue possible en partie par un accès facilité au séquençage pangénomique. Les actinopathies avec manifestations autoinflammatoires représentent un sous-groupe émergent des MAI, associé à des anomalies dans la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine. Ces maladies se manifestent généralement dès la période néonatale et associent de manière variable une immunodéficience primaire de sévérité variable, des cytopénies (notamment une thrombopénie), des manifestations auto-inflammatoires touchant principalement la peau et le système digestif, ainsi que des caractéristiques atopiques et auto-immunes.

Le diagnostic doit être envisagé en priorité en présence d’un trouble autoinflammatoire cutané et digestif d’apparition précoce, associé à une immunodéficience primaire et à une thrombopénie ou une tendance hémorragique. Certaines de ces maladies présentent des caractéristiques spécifiques, comme un risque de syndrome d’activation macrophagique (SAM) ou une prédisposition à l’atopie ou à une lymphoprolifération. La physiopathologie complète de ces maladies reste encore mal comprise, et des études supplémentaires sont nécessaires pour en élucider les mécanismes sous-jacents, ce qui pourrait orienter les choix thérapeutiques. Dans la plupart des cas, la gravité des affections impose une greffe de moelle allogénique comme option thérapeutique.

Dans cette revue, nous abordons ces nouvelles maladies en proposant une approche pratique basée sur les principales anomalies biologiques associées et les caractéristiques cliniques spécifiques, avec un focus particulier sur les actinopathies récemment décrites, notamment les déficits en DOCK11 et ARPC5. Néanmoins, les tests génétiques demeurent essentiels pour établir un diagnostic définitif, et divers diagnostics différentiels doivent être envisagés.

Current landscape of monogenic autoinflammatory actinopathies.pdf

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