Evaluation de l’efficacité des inhibiteurs d’interleukine 1 sur les douleurs de jambes à l’orthostatisme des patients atteints de Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF).

• Premier auteur : Amit Druyan1

• Revue : Rheumatology

• Référence : Rheumatology (Oxford). 2026;65:keag160

• Lien PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42024667/

• Article résumé par : Dr. Catherine Grandpeix-Guyodo

Points clés :

-    Les douleurs de jambes à l’orthostatisme sont une plainte fréquente des patients atteints de FMF avec des phénotypes sévères.

-    Ces douleurs des membres inférieurs ont un impact sur la qualité de vie

-    Les inhibiteurs d’interleukine 1 semblent efficace chez au moins la moitié des patients

Introduction : 

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au Monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV. La présentation classique associe des crises fébriles et des sérites. Fréquemment, les patients se plaignent également de douleurs de jambes typiquement déclenchées par la marche ou la station debout prolongée, persistantes pendant plusieurs heures malgré le repos et souvent associées à des gonflements voire une rougeur. Ce symptôme répond moins bien à la colchicine, comparativement aux autres symptômes, et est associé à des phénotypes sévères de FMF, une inflammation persistante, le génotype M694V homozygote de MEFV et un risque accru d’amylose.

Cette étude s’est intéressée à l’évaluation de l’efficacité des anti-interleukine 1 (anti-IL1) dans ces douleurs de jambes au cours de la FMF.

Patients et méthodes :

Cette étude rétrospective monocentrique turque s’est intéressée aux patients adultes FMF résistants à la colchicine, traités par anti-IL1 depuis au moins 3 mois et par de la colchicine à la dose maximale tolérée, et présentant des douleurs de jambes qui existaient déjà avant le début des anti-IL1. Le groupe contrôle était constitué d’une cohorte historique de patients FMF avec douleurs de jambes et n’ayant pas reçu d’anti-IL1.

Les variables étudiées étaient les données démographiques, la présence du variant M694V à l’état homozygote, les douleurs de jambes et la qualité de vie.

Résultats :

Un total de 27 patients sous anti-IL1 au long cours ayant des douleurs de jambes (23 canakinumab, 4 Anakinra) a pu être comparé aux 99 patients de la cohorte historique.

Ces patients étaient plus sévères avec des crises plus nombreuses avant l’utilisation des anti-IL1 (50/an), un génotype de MEFV M694V homozygote dans 55% des cas, des arthrites des membres inférieurs pendant les poussées de FMF chez 85% des patients, une posologie moyenne de colchicine plus élevée (2,6 mg/j en moyenne) et 11% d’amyloses AA.

Les douleurs de jambes étaient bilatérales, provoquées par la station debout prolongée ou la marche et étaient résolutives après plusieurs heures de repos allongé.

L’effet du traitement anti-IL1 sur la FMF chez ces patients a été une diminution de la fréquence des crises à 9/an en moyenne et une normalisation de la CRP inter-critique chez 50% des patients. Une amélioration des douleurs de jambes était notée chez 52% des patients. Un lien entre la qualité de vie et la présence de douleurs des jambes était noté uniquement chez les patients sous anti-IL1, reflet probable du fait qu’il était masquées par les crises inflammatoires auparavant.

Discussion :

Une amélioration des douleurs de jambes n’a été notée que chez 50% des patients mais les patients étudiés avaient des formes particulièrement sévères de FMF.

Dans la littérature, des études dans lesquelles des IRM étaient réalisées montraient des signes de spondylarthropathies ou d’enthésites occultes chez les patients présentant des douleurs de jambes. Or les médiateurs de ces pathologies sont le TNF⍺ et l’IL17, plus que l’IL1, ce qui pourrait expliquer l’inefficacité chez certains.

Cette étude montrait également de manière intéressante que la suppression des crises de FMF mettait en évidence un lien direct entre la qualité de vie et les douleurs de jambes à la station debout.

Cette étude avait des limites qui étaient son caractère rétrospectif, la petite taille de la cohorte, et le manque de certaines données.

Rappelons que le canakinumab est un produit très couteux qui ne doit pas être prescrit en première intention.

Fièvre Méditerranéenne Familiale : des symptômes parfois inattendus chez certains patients

Titre en français : Manifestations non-canoniques de FMF associées au génotype MEFV M694V homozygote : Étude d’une grande cohorte.

Premier auteur : Eitan Giat

Revue : Seminars in Arthritis and Rheumatism

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40902213/

Résumé par le Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction :

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Parmi les mutations du gène MEFV associées à un phénotype de FMF classique, les variants M694V homozygotes sont classiquement associés aux formes les plus sévères de la maladie avec des poussées plus nombreuses, des arthrites plus fréquentes, des douleurs des membres inférieurs à l’exercice, une moins bonne qualité de vie, des besoins en colchicine plus importants, une moins bonne réponse aux traitements et un risque d’amylose inflammatoire accru, la moitié des cas d’amyloses AA chez les patients atteints de FMF étant associées à un génotype M694V homozygote. Cette étude s’est intéressée aux manifestations clinico-biologiques autres que celles déjà connues, associées aux mutations M694V homozygotes dans une grande cohorte de patients en Israël.

Patients et méthodes :

Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur des adultes ayant une FMF suivis entre 2010 et 2020 dans un centre hospitalier israélien. Les patients porteurs de la mutation M694V à l’état homozygote ont été comparés à un groupe contrôle de patients ayant un phénotype de FMF classique et soit des mutations de MEFV à l’état homozygote autres que M694V, soit hétérozygotes composites, soit hétérozygotes (variants connus associés à la FMF classique mais aussi présence de variants de signification inconnue (VUS) comme E148Q, K695R, P369S).

Résultats :

La cohorte comportait 3 866 FMF dont 47,6 % d’hommes et 517 (13,4 %) M694V homozygotes. Les différences significatives entre les 2 groupes étaient, chez les M694V homozygotes : une posologie de colchicine plus élevée (médiane 2 mg/j versus 1,5 mg/j) malgré une meilleure observance, un nombre plus grand d’échecs sous colchicine avec nécessité d’ajouter une biothérapie (anti-IL1 ou anti-TNF) (30 % versus 4,2 %), un nombre plus important de pathologies associées (spondylarthrite ankylosante (SPA), maladie de Behçet, insuffisance cardiaque congestive, thromboses veineuses profondes, insuffisance rénale chronique et dysfonctions hépatiques), des anomalies plus importantes de paramètres biologiques (CRP, VS, enzymes hépatiques, bilirubine, créatinine et acide urique), un nombre plus important d’hospitalisations et de passages aux urgences, en particulier du fait de poussées de FMF.

Les résultats sont les mêmes si l’on exclut du groupe contrôle les patients ayant au moins une mutation M694V. De plus, la comparaison d’un groupe hétérozygote M694V aux autres contrôles ne montre pas de différence.

Il est également à noter que les homozygotes M694V sous biothérapies avaient plus de SPA, de maladie de Behçet, d’insuffisance rénale chronique, de cytolyse hépatique, d’hyperuricémie, de passages aux urgences et d’hospitalisations. En revanche, il n’y avait pas de différence en termes de pathologies cardio-vasculaires entre les homozygotes sous biothérapies et ceux uniquement sous colchicine.

Discussion :

Outre ce qui est décrit dans la littérature (phénotype plus sévère, plus de crises, des localisations spécifiques de poussées de FMF, une moins bonne réponse à la colchicine, plus d’associations à des maladies inflammatoires, plus d’amyloses AA et d’insuffisances rénales chroniques), cette étude montre chez les patients FMF avec mutation M694V homozygote l’utilisation de posologies plus élevées de colchicine, le recours plus fréquent aux biothérapies, l’absence d’augmentation des pathologies ischémiques cardio-vasculaires malgré l’inflammation plus importante (possiblement du fait de l’action des anti-IL1). L’étude retrouvait par contre un taux plus important d’insuffisances cardiaques congestives qui pourraient être attribuées à l’inflammation systémique plus importante, comme cela a été montré dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Il en est de même de la plus grande fréquence des thromboses veineuses profondes.

Les dysfonctionnements hépatiques et cytolyses hépatiques étaient plus fréquents chez les patients FMF homozygotes M694V et pourraient être attribués eux aussi à l’inflammation systémique qui générerait une stéatose hépatique.

Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques, plus d’études semblent cependant nécessaires.

Conclusion :

Outre les tableaux plus sévères et compliqués de FMF classique associées au génotype M694V homozygote de MEFV, sont observés des besoins en colchicine plus importants voire le recours à des biothérapies, des pathologies associées plus fréquentes comme des maladies inflammatoires (SPA, Behçet), une fréquence accrue d’insuffisances cardiaques congestives, de thromboses veineuses profondes, d’insuffisances rénales chroniques et d’hépatopathies. Une surveillance accrue biannuelle des patients M694V homozygotes semble indispensable.

2025 : une année riche en autoinflammation, FMF et VEXAS

En 2025, avec l’équipe du centre de référence CEREMAIA (Tenon, AP‑HP / Sorbonne Université), au sein de la filière FAI2R et du réseau européen ERN RITA, nous avons beaucoup travaillé autour :

de la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) et les maladies liées à la pyrine,

du syndrome de VEXAS, prototype de maladie hématoinflammatoires,

de l’amylose AA et d’autres maladies auto‑inflammatoires plus rares.

🔬 FMF et pyrine

Nous avons participé à la mise à jour des recommandations internationales de la FMF EULAR/PReS qui intègrent les progrès récents sur la résistance à la colchicine et l’utilisation des biothérapies (publication dans Annals of the Rheumatic Diseases, 2025).

Plusieurs travaux issues de la cohorte adulte de notre centre de référence se sont intéressés aux aspects suivants: carence en fer, atteinte hépatique, la maladie après 65 ans, la dose quotidienne optimale de colchicine, ainsi que la perception du traitement par colchicine selon les patient·es et les prescripteurs.

Des travaux de biologie et de génétique sur les variants du gène MEFV et les maladies liées à la pyrine, mais aussi sur le rôle d’IL‑18 comme biomarqueur de suivi et comme signature spécifique des maladies impliquant l’inflammasome pyrine.

🧬 Syndrome VEXAS

En collaboration avec le groupe français sur le VEXAS et le club MINHEMON

des revues et recommandations internationales ont été établies afin de structurer le diagnostic et la prise en charge du syndrome de VEXAS, y compris la définition consensuelle des « flares », les risques infectieux et les stratégies thérapeutiques.

des études sur certaines atteintes d’organes (rein, système nerveux, erythroblastopénie) et un travail multicentrique sur VEXAS chez la femme et au travers de différentes origines ethniques.

🧩 Amylose AA et autres maladies auto‑inflammatoires rares

Nous avons participé à une revue systématique sur l’amylose AA dans les rhumatismes inflammatoires, qui rappelle l’importance du contrôle strict de l’inflammation au long cours.

Nous avons rédigé des revues de la littérature sur les actinopathies auto‑inflammatoires, l’haploinsuffisance de A20 et les maladies autoinflammatoires indifférenciées.

Nous avons publié sur l’errance diagnostique et la présentation clinique des cryopyrinopathies (CAPS) à l'âge adulte.

🧠 Programmes d’éducation thérapeutique

Nous avons poursuivi le déploiement de nos trois programmes d’éducation thérapeutique du patient dédiés à l’amylose AA, aux cryopyrinopathies (CAPS) et à la FMF. Ces programmes visent à aider les patient·es et leurs proches à mieux comprendre la maladie, les traitements, la surveillance et les signaux d’alerte. En 2025, nous avons notamment animé une séance consacrée aux CAPS lors du week‑end organisé en juillet par l’association Muckle‑Wells / CINCA, en lien étroit avec les associations de patient·es.

🎥 Webinars patients et information en ligne

Nous avons débuté une série de webinars d’information pour les patient·es et leurs proches sur la FMF et des vidéos pédagogiques sur les maladies autoinflammatires rares , l’amylose AA et le syndrome VEXAS…), disponibles en accès libre sur la chaîne YouTube de CEREMAIA Tenon : CEREMAIA Tenon – Webinars patients. Ces formats nous permettent de traduire la recherche et les recommandations en messages concrets pour le quotidien des patient·es.

Tous ces travaux ont un objectif commun :

• mieux caractériser ces maladies rares,

• affiner les stratégies de diagnostic et de suivi,

• et, à terme, proposer des prises en charge plus personnalisées et plus sûres aux patient·es.

Merci aux patient·es, aux équipes soignantes, aux collègues des filières de maladies rares et aux partenaires internationaux pour leur engagement.

Pour celles et ceux qui souhaitent certains articles en détail, n’hésitez pas à nous contacter en message privé ou nous envoyer un email: ceremaia-medecine-int.tenon@aphp.fr