Fièvre Méditerranéenne Familiale et infertilité : un rôle possible de l’inflammation

Titre de l'article: Utilisation des antagonistes de l’interleukine-1 chez les hommes atteints de fièvre méditerranéenne familiale et d’infertilité : Série de cas.

Premier auteur : Bugra Egeli

Revue: Archives of rheumatology

Lien vers L'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39507831/

Résumé Par: Dr. Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction :

Le traitement principal de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la colchicine. Les inhibiteurs de l’interleukine-1 (IL-1) sont utilisés en cas de résistance à la colchicine dans la FMF.

Des troubles de la fertilité avec azoospermie ou oligospermie ont été décrits au cours de la FMF ; la responsabilité est souvent attribuée à la colchicine mais pourrait être liée à l’inflammation chronique induite par la FMF.

Patients et méthodes : Cet article rapporte les cas de 2 hommes suivis pour une FMF et souffrant d’infertilité qui ont réussi à concevoir des embryons in vitro après arrêt de la colchicine et mise en route d’un traitement par inhibiteurs de l’IL-1.

Résultats :

Cas N°1 : Un homme de 38 ans atteint de FMF, avec mutation M69V homozygote de MEFV, traité par 2 mg de colchicine/j était en échec de procréation depuis 15 ans malgré 5 FIV et l’arrêt de la colchicine après les 2 premières FIV. L’analyse de sperme était macroscopiquement normale, avec un nombre de spermatozoïdes normal mais une mobilité diminuée. Un traitement par anakinra (IL-1 RA) a été débuté permettant d’obtenir une analyse de sperme satisfaisante après 4 mois et l’obtention de 2 embryons génétiquement normaux compatibles avec un transfert.

Cas N°2 : Un homme de 33 ans souffrant de FMF, avec une mutation hétérozygote M694V de MEFV, traité par colchicine depuis 14 ans, présentait une infertilité avec azoospermie. L’échec d’une 1ère FIV sous colchicine a motivé son arrêt et la prescription de Canakinumab. Les spermogrammes successifs ont montré une amélioration progressive de la mobilité des spermatozoïdes qui a permis lors de la 5ème FIV, la conception d’un enfant.

Discussion :

Ces deux cas montrent une réversibilité de l’infertilité sous inhibiteurs de l’IL-1 au cours de la FMF chez 2 hommes : L’introduction d’ anti-IL1 à la place de la colchicine a permis l’amélioration de la qualité du sperme dans les 2 cas.

La résistance à la colchicine est suggérée comme facteur prédictif d’infertilité chez les patients FMF, laissant penser qu’un meilleur contrôle de l’inflammation puisse l’améliorer.

Conclusion :

L’infertilité chez les hommes atteints de FMF pourrait être réversible et les anti-IL1 pourraient devenir le traitement de choix chez les hommes FMF ayant des troubles de la fertilité.

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) et rhumatisme psoriasique : un risque plus élevé qu’attendu

Titre de l'article: Risque accru de rhumatisme psoriasique chez les patients atteints de Fièvre Méditerranéenne Familiale : étude de cohorte en population générale

Premier auteur: Amir Haddad

Revue: Rheumatology (Oxford)

Lien vers l'article: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaf607

Auteur du résumé: Dr Rim Bourguiba

Résumé

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV et caractérisée par une activation excessive de la voie de l’interleukine 1 (IL-1)β. Le rhumatisme psoriasique (PsA) est une maladie inflammatoire chronique appartenant au spectre des spondyloarthrites, dont la physiopathologie implique notamment les voies IL-23/IL-17 et les lymphocytes Th17. Les données concernant l’association entre FMF et PsA restaient jusqu’ici limitées.

Cette étude de cohorte rétrospective en population générale a été menée à partir de la base de données du principal organisme d’assurance santé israélien (Clalit Health Services), couvrant environ 4,9 millions d’individus, entre 2010 et 2023. Les auteurs ont identifié 9 736 adultes atteints de FMF traités par colchicine, sans antécédent de PsA, appariés sur l’âge et le sexe à 97 360 témoins non FMF. Les participants ont été suivis jusqu’à la survenue d’un PsA, le décès ou la fin de la période d’étude.

L’incidence du PsA était significativement plus élevée chez les patients FMF que chez les témoins (3,26 vs 0,9 pour 1 000 personnes-années). Après ajustement sur les facteurs démographiques et les comorbidités, la FMF était associée à un risque multiplié par plus de trois de développer un PsA (HR 3,52 ; IC95 % 2,48–5,0). Les autres facteurs indépendamment associés au PsA chez les patients FMF étaient l’âge, le tabagisme et un niveau socio-économique élevé. La présence d’un psoriasis était, comme attendu, le facteur prédictif majeur.

Les caractéristiques cliniques et les stratégies thérapeutiques du PsA étaient globalement similaires chez les patients avec ou sans FMF, à l’exception d’un recours plus fréquent aux DMARDs synthétiques ciblés chez les patients FMF-PsA.

Ces résultats suggèrent une susceptibilité accrue au PsA chez les patients FMF, possiblement liée à des mécanismes immunopathologiques communs impliquant l’IL-1β et l’activation Th17. Ils soulignent la nécessité d’une vigilance clinique accrue vis-à-vis des manifestations articulaires inflammatoires chez les patients FMF.

Ce travail incite, en pratique, à dépister activement des symptômes évocateurs de rhumatisme psoriasique (douleurs articulaires persistantes, enthésites, dactylites) chez les patients atteints de FMF, en particulier en cas de psoriasis ou de facteurs de risque associés.

De nouvelles variantes du gène MRTFA élargissent le spectre d’une actinopathie avec baisse des globules blancs et inflammation

Titre de l'article: Des nouveaux variants de MRTFA expandent le phénotype de cette actinopathie avec neutropénie et manifestations autoinflammatoires

Premier auteur: Wendao Li

Revue: Pediatric Allergy and Immunology

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40808667/

Auteur du résumé: Philippe Mertz

Trois points clés à retenir :

• Le déficit en MKL1 était connu pour entrainer une désorganisation majeure du cytosquelette d’actine et un déficit immunitaire primitif sévère avec défaut des phagocytes.

• Les auteurs rapportent ici le premier cas de variants hétérozygotes composites dans MRTFA, élargissant le spectre phénotypique connu avec au premier plan des manifestations autoinflammatoires majeures et des anomalies du nombre et fonction des neutrophiles.

• Comme illustré ici, le phénotype complet des actinopathies reste probablement à découvrir, soulignant l’importance d’un diagnostic précis et d’explorations fonctionnelles approfondies.

Le gène MRTFA encode la protéine Megakaryoblastic Leukemia 1 (MKL1), régulateur du facteur de transcription SRF qui induit la transcription de gènes impliqués dans l’homéostasie du cytosquelette d'actine, la migration cellulaire et l'adhérence dans de multiples types de cellules. Normalement, la polymérisation de l'actine G libère MKL1, lui permettant d'entrer dans le noyau pour coactiver les gènes ciblés par SRF.

Le défaut en MKL1 a été initialement décrit en 2015 chez 3 patients qui présentaient un phénotype d’actinopathie avec déficit immunitaire combiné, avec notamment un défaut en nombre et fonction des phagocytes.  Ces cas antérieurs, issus de familles consanguines, présentaient des variants homozygotes conduisant à l'absence complète de la protéine MKL1. Le tableau clinique classique incluait une susceptibilité accrue aux infections bactériennes sévères, une mauvaise cicatrisation et une thrombocytopénie.

Cet article rapporte le quatrième patient avec défaut en MKL1 et le premier cas rapporté associé à des variants hétérozygotes composites dans le gène MRTFA (NM_020831; p.Q377X/p.C684X). Ces deux variants se situent dans des domaines critiques de la protéine MKL1, entraînant l'absence complète de la protéine dans les PBMCs et neutrophiles, et donc de sa fonction de régulateur de facteur de transcription de gènes du métabolisme de l’actine.

La patiente, âgée de 3 ans et issue d’une famille non consanguine, a présenté ses premiers symptômes dès l’âge de 2 mois. Elle souffrait alors d’infections précoces, d’une neutropénie intermittente et d’une thrombocytopénie, avec un nadir à 55 G/L. Contrairement aux cas décrits initialement dans la littérature, les infections observées chez cette patiente étaient relativement moins sévères. En revanche, elle présentait des manifestations auto-inflammatoires marquées, caractérisées par des épisodes fébriles récurrents associés à des lésions cutanées multiples — érythémateuses et papuleuses — touchant le visage et les membres, ainsi qu’un gonflement des mains et des pieds. Elle présentait également des diarrhées glairo-sanglantes intermittentes, des ulcères rectaux, une colite et une hyperplasie folliculaire lymphoïde colique objectivées à l’endoscopie.

Figure extraite de l’article

Les auteurs ont mené plusieurs explorations fonctionnelles pour comprendre l’impact de ces variants :

• L'absence de MKL1 a provoqué un dysfonctionnement marqué du cytosquelette d'actine, caractéristique des actinopathies. Une réduction significative du contenu en actine filamenteuse (actine F) a été observée dans les neutrophiles, les monocytes, et, dans une moindre mesure, les lymphocytes T et B. De même, la polymérisation de l'actine F en réponse à la stimulation (fMLF) était réduite.

• Une dysfonction majeure des neutrophiles :

  • Migration : réponse chimiotactique fortement réduite

  • Production de ROS et burst oxydatif : La production de ROS (espèces réactives de l'oxygène), qu'elle soit intra- ou extracellulaire, et la production de H₂O₂ (évaluée par DHR) étaient réduites en réponse à la stimulation. Ceci contraste avec les rapports précédents qui n'avaient pas noté de défauts dans la production de ROS.

  • NETs (Neutrophil Extracellular Traps) : La formation de NETs, mécanisme crucial de défense immunitaire nécessitant un réarrangement intact du cytosquelette d'actine, était altérée.

L'analyse transcriptomique des neutrophiles a fourni un soutien aux observations cliniques inflammatoires, révélant une régulation négative des gènes du cytosquelette, mais, de manière concomitante, une régulation positive des voies inflammatoires, y compris la voie NFkB, TNFα et une signature type maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Ces résultats pourraient expliquer en partie les manifestations inflammatoires observées chez la patiente.

En conclusion, les auteurs rapportent ici le premier cas de déficience en MKL1 associée à des variants hétérozygotes composites, élargissant significativement le spectre phénotypique connu. L’association d’un phénotype auto-inflammatoire marqué à un déficit immunitaire moins sévère souligne la diversité et la complexité des actinopathies. Comme illustré ici, le phénotype complet de ces maladies reste probablement encore à découvrir, justifiant la poursuite des investigations cliniques et fonctionnelles.

Pediatric Allergy Immunology - 2025 - Li - Novel compound heterozygous MRTFA gene variants.

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