Fièvre Méditerranéenne Familiale : des symptômes parfois inattendus chez certains patients

Titre en français : Manifestations non-canoniques de FMF associées au génotype MEFV M694V homozygote : Étude d’une grande cohorte.

Premier auteur : Eitan Giat

Revue : Seminars in Arthritis and Rheumatism

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40902213/

Résumé par le Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction :

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Parmi les mutations du gène MEFV associées à un phénotype de FMF classique, les variants M694V homozygotes sont classiquement associés aux formes les plus sévères de la maladie avec des poussées plus nombreuses, des arthrites plus fréquentes, des douleurs des membres inférieurs à l’exercice, une moins bonne qualité de vie, des besoins en colchicine plus importants, une moins bonne réponse aux traitements et un risque d’amylose inflammatoire accru, la moitié des cas d’amyloses AA chez les patients atteints de FMF étant associées à un génotype M694V homozygote. Cette étude s’est intéressée aux manifestations clinico-biologiques autres que celles déjà connues, associées aux mutations M694V homozygotes dans une grande cohorte de patients en Israël.

Patients et méthodes :

Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur des adultes ayant une FMF suivis entre 2010 et 2020 dans un centre hospitalier israélien. Les patients porteurs de la mutation M694V à l’état homozygote ont été comparés à un groupe contrôle de patients ayant un phénotype de FMF classique et soit des mutations de MEFV à l’état homozygote autres que M694V, soit hétérozygotes composites, soit hétérozygotes (variants connus associés à la FMF classique mais aussi présence de variants de signification inconnue (VUS) comme E148Q, K695R, P369S).

Résultats :

La cohorte comportait 3 866 FMF dont 47,6 % d’hommes et 517 (13,4 %) M694V homozygotes. Les différences significatives entre les 2 groupes étaient, chez les M694V homozygotes : une posologie de colchicine plus élevée (médiane 2 mg/j versus 1,5 mg/j) malgré une meilleure observance, un nombre plus grand d’échecs sous colchicine avec nécessité d’ajouter une biothérapie (anti-IL1 ou anti-TNF) (30 % versus 4,2 %), un nombre plus important de pathologies associées (spondylarthrite ankylosante (SPA), maladie de Behçet, insuffisance cardiaque congestive, thromboses veineuses profondes, insuffisance rénale chronique et dysfonctions hépatiques), des anomalies plus importantes de paramètres biologiques (CRP, VS, enzymes hépatiques, bilirubine, créatinine et acide urique), un nombre plus important d’hospitalisations et de passages aux urgences, en particulier du fait de poussées de FMF.

Les résultats sont les mêmes si l’on exclut du groupe contrôle les patients ayant au moins une mutation M694V. De plus, la comparaison d’un groupe hétérozygote M694V aux autres contrôles ne montre pas de différence.

Il est également à noter que les homozygotes M694V sous biothérapies avaient plus de SPA, de maladie de Behçet, d’insuffisance rénale chronique, de cytolyse hépatique, d’hyperuricémie, de passages aux urgences et d’hospitalisations. En revanche, il n’y avait pas de différence en termes de pathologies cardio-vasculaires entre les homozygotes sous biothérapies et ceux uniquement sous colchicine.

Discussion :

Outre ce qui est décrit dans la littérature (phénotype plus sévère, plus de crises, des localisations spécifiques de poussées de FMF, une moins bonne réponse à la colchicine, plus d’associations à des maladies inflammatoires, plus d’amyloses AA et d’insuffisances rénales chroniques), cette étude montre chez les patients FMF avec mutation M694V homozygote l’utilisation de posologies plus élevées de colchicine, le recours plus fréquent aux biothérapies, l’absence d’augmentation des pathologies ischémiques cardio-vasculaires malgré l’inflammation plus importante (possiblement du fait de l’action des anti-IL1). L’étude retrouvait par contre un taux plus important d’insuffisances cardiaques congestives qui pourraient être attribuées à l’inflammation systémique plus importante, comme cela a été montré dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Il en est de même de la plus grande fréquence des thromboses veineuses profondes.

Les dysfonctionnements hépatiques et cytolyses hépatiques étaient plus fréquents chez les patients FMF homozygotes M694V et pourraient être attribués eux aussi à l’inflammation systémique qui générerait une stéatose hépatique.

Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques, plus d’études semblent cependant nécessaires.

Conclusion :

Outre les tableaux plus sévères et compliqués de FMF classique associées au génotype M694V homozygote de MEFV, sont observés des besoins en colchicine plus importants voire le recours à des biothérapies, des pathologies associées plus fréquentes comme des maladies inflammatoires (SPA, Behçet), une fréquence accrue d’insuffisances cardiaques congestives, de thromboses veineuses profondes, d’insuffisances rénales chroniques et d’hépatopathies. Une surveillance accrue biannuelle des patients M694V homozygotes semble indispensable.

Performance du taux d’interleukine 18 (IL-18) sérique pour la surveillance des patients atteints de Fièvre Méditerranéenne Familiale.

Titre de l'article: Performance of serum interleukin-18 (IL-18) levels for the follow-up of patients with Familial Mediterranean Fever.

Premier auteur : Inès Elhani

Revue : The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (JACIP)

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39667435/

Article traduit par le Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction:

L’activation de l’inflammasome dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est à l’origine d’une sécrétion accrue d’interleukine (IL)-1β et d’IL-18. La surveillance de l’activité de la FMF est fondamentale du fait du risque d’amylose AA en cas d’inflammation prolongée et se fait classiquement grâce à la CRP et la SAA (protéine sérum amyloïde A), leurs valeurs pouvant être dissociées. Cette étude s’est intéressée à la possibilité de suivi de l’activité des FMF grâce au dosage de l’IL-18 totale sanguine.

Patients et méthodes:

Cette étude monocentrique, rétrospective portait sur des patients FMF adultes ayant eu au moins un dosage d’IL-18 totale sanguine au cours de leur suivi entre 2022 et 2024. Les données recueillies étaient le statut mutationnel du gène *MEFV*, les valeurs de CRP et SAA, l’activité de la maladie (considérée comme contrôlée si moins de 2 poussées par an / non contrôlée si à partir de 2 poussées par an) et enfin le ou les dosages d’IL-18 totale réalisés lors de consultations de suivi (soins courants).

Résultats:

Parmi 208 patients prélevés, la moitié avaient une FMF contrôlée, et un total de 308 dosages d’IL-18 étaient analysables avec une médiane de mesure à 922,25 pg/mL (N < 350 pg/mL). Parmi les patients dont la FMF était contrôlée, les taux d’IL-18 étaient significativement plus élevés chez les patients homozygotes par rapport aux hétérozygotes composites et hétérozygotes.

Certains patients ont eu des dosages d’IL-18 lorsque la FMF était inactive et active, et les taux ne montraient pas de différence significative.

Les taux d’IL-18 n’étaient pas significativement différents chez les patients traités par anti-IL-1.

Des dosages > 7 000 pg/mL concernaient 16 patients qui avaient un problème d’observance de leur traitement par colchicine et des posologies plutôt basses (< 2 mg).

Discussion:

Les taux d’IL-18 totale sanguine semblent corrélés au génotype mais pas à l’activité de la maladie. La persistance de taux élevés d’IL-18 chez les patients asymptomatiques pourrait suggérer une activité à bas bruit de l’inflammasome pyrine. Des taux très élevés peuvent montrer que les patients sont sous-traités mais la signification du taux d’IL-18 en termes de risque d’amylose reste à déterminer si le taux de SAA est normal.

Les limites de cette étude sont le peu de prélèvements par patient (en général 1), le caractère rétrospectif et l’absence d’évaluation par un score d’activité de la maladie lors du prélèvement.

Conclusion:

Le suivi du taux sanguin d’IL-18 totale a un rôle qui reste à définir puisqu’il ne semble pas refléter ni l’état inflammatoire immédiat du patient ni l’activité de la FMF. Son intérêt pourrait résider dans la détection d’une activité inflammatoire infra-clinique et l’évaluation de l’adhérence au traitement. Des études prospectives sur de grandes cohortes seront nécessaires pour approfondir son utilité dans la FMF.

Fièvre Méditerranéenne Familiale et infertilité : un rôle possible de l’inflammation

Titre de l'article: Utilisation des antagonistes de l’interleukine-1 chez les hommes atteints de fièvre méditerranéenne familiale et d’infertilité : Série de cas.

Premier auteur : Bugra Egeli

Revue: Archives of rheumatology

Lien vers L'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39507831/

Résumé Par: Dr. Catherine Grandpeix-Guyodo

Introduction :

Le traitement principal de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la colchicine. Les inhibiteurs de l’interleukine-1 (IL-1) sont utilisés en cas de résistance à la colchicine dans la FMF.

Des troubles de la fertilité avec azoospermie ou oligospermie ont été décrits au cours de la FMF ; la responsabilité est souvent attribuée à la colchicine mais pourrait être liée à l’inflammation chronique induite par la FMF.

Patients et méthodes : Cet article rapporte les cas de 2 hommes suivis pour une FMF et souffrant d’infertilité qui ont réussi à concevoir des embryons in vitro après arrêt de la colchicine et mise en route d’un traitement par inhibiteurs de l’IL-1.

Résultats :

Cas N°1 : Un homme de 38 ans atteint de FMF, avec mutation M69V homozygote de MEFV, traité par 2 mg de colchicine/j était en échec de procréation depuis 15 ans malgré 5 FIV et l’arrêt de la colchicine après les 2 premières FIV. L’analyse de sperme était macroscopiquement normale, avec un nombre de spermatozoïdes normal mais une mobilité diminuée. Un traitement par anakinra (IL-1 RA) a été débuté permettant d’obtenir une analyse de sperme satisfaisante après 4 mois et l’obtention de 2 embryons génétiquement normaux compatibles avec un transfert.

Cas N°2 : Un homme de 33 ans souffrant de FMF, avec une mutation hétérozygote M694V de MEFV, traité par colchicine depuis 14 ans, présentait une infertilité avec azoospermie. L’échec d’une 1ère FIV sous colchicine a motivé son arrêt et la prescription de Canakinumab. Les spermogrammes successifs ont montré une amélioration progressive de la mobilité des spermatozoïdes qui a permis lors de la 5ème FIV, la conception d’un enfant.

Discussion :

Ces deux cas montrent une réversibilité de l’infertilité sous inhibiteurs de l’IL-1 au cours de la FMF chez 2 hommes : L’introduction d’ anti-IL1 à la place de la colchicine a permis l’amélioration de la qualité du sperme dans les 2 cas.

La résistance à la colchicine est suggérée comme facteur prédictif d’infertilité chez les patients FMF, laissant penser qu’un meilleur contrôle de l’inflammation puisse l’améliorer.

Conclusion :

L’infertilité chez les hommes atteints de FMF pourrait être réversible et les anti-IL1 pourraient devenir le traitement de choix chez les hommes FMF ayant des troubles de la fertilité.