Titre de l'article: Nouvelle actinopathie avec manifestations neuro-développementales et dysimmunitaires associée aux variants de CCDC88A
Premier auteur: Johanna Lehtonen
Revue: Human Molecular Genetics
Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40401444/
Auteur du résumé: Philippe Mertz
Trois points clés à retenir :
Deux nouveaux variants de CCDC88A ont été identifiés chez deux enfants nés à terme de parents d'origine finlandaise sans lien de parenté, atteints de malformations corticales, de microcéphalie et d'épilepsie. Ce gène code la protéine girdine (en anglais « échafaudage »), protéine pouvant se lier à l'actine et jouant le rôle de régulateur du cytosquelette d'actine.
Leurs fibroblastes montrent des anomalies qualitatives et fonctionnelles du cytosquelette d'actine.
Cette actinopathie est associée à des manifestations dysimmunitaires avec notamment un déficit immunitaire associé, et probablement à des manifestations inflammatoires également (colite inflammatoire chez l'un des deux patients).
Les actinopathies constituent un groupe de maladies génétiques rares dans lesquelles des anomalies de la dynamique du cytosquelette d'actine perturbent diverses fonctions cellulaires, en particulier dans les systèmes immunitaire et nerveux. Elles sont associées à des phénotypes cliniques complexes, pouvant inclure des manifestations de type malformations et syndrome dysmorphique, retard neuro-développemental, manifestations de type déficit immunitaire primitif ou encore des manifestations auto-immunes et auto-inflammatoires.
Le gène CCDC88A code pour la protéine girdine (en anglais « échafaudage »), une protéine capable de se lier directement à l'actine et participant à la régulation de ses fonctions. Elle joue le rôle d'adaptateur multifonctionnel essentiel à l'organisation du cytosquelette d'actine, à la signalisation PI3K-AKT, à la migration cellulaire et à la régulation de l'équilibre entre prolifération et migration. La girdine interagit également avec de nombreuses protéines, dont l'EGFR, et est impliquée dans la formation de la synapse immunologique, l'autophagie et le trafic vésiculaire.
Dans cette étude, les auteurs rapportent deux patients, frère et sœur, issus de deux parents d'origine finlandaise sans lien de parenté, atteints de malformations du développement cortical, de microcéphalie postnatale, d'épilepsie sévère, de déficit intellectuel profond et de susceptibilité accrue aux infections. Le séquençage du génome (Whole Genome Sequencing) a révélé chez les deux enfants des variants hétérozygotes composites de CCDC88A, comprenant une mutation faux-sens (p.Asp310Ala) et une délétion intragénique de trois exons (p.E508*), non rapportée auparavant. Le portage à l'état hétérozygote simple de ces variants a été détecté chez les individus asymptomatiques de la famille.
L'analyse fonctionnelle des fibroblastes des patients a permis de caractériser pour la première fois les conséquences cellulaires d'une déficience en girdine. Les cellules mutées présentent une prolifération accrue, une migration diminuée, une réduction de la taille cellulaire, une désorganisation du cytosquelette d'actine (faisceaux allongés, agrégés et peu réticulés), une diminution des adhésions focales, ainsi qu'une accumulation périnucléaire d'organites endolysosomaux. Ces phénotypes ont été reproduits dans des lignées fibroblastiques rendues knock-out pour CCDC88A par CRISPR-Cas9, confirmant qu'il s'agit d'une actinopathie associée à une perte de fonction de la girdine.
Sur le plan immunologique, la girdine est surtout exprimée par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, et moins exprimée par les lymphocytes T. Les patients présentaient une susceptibilité marquée aux infections respiratoires, une réponse vaccinale défectueuse, une lymphopénie B modérée, une réduction du nombre de cellules dendritiques monocytoïdes et plasmacytoïdes, et une diminution des lymphocytes T régulateurs. Un patient présentait également une maladie inflammatoire chronique de l'intestin diagnostiquée sur la base de symptômes abdominaux compatibles et d'une calprotectine fécale élevée. De façon intéressante, le défaut en girdine mène à une réponse immune hyperréactive de la part des macrophages dans le modèle murin de colite induite par le dextrane sodium sulfate (modèle qui présente de plus un côlon raccourci et une perte de poids importante). Ces données étayent l'existence d'un déficit immunitaire combiné touchant l'immunité innée et adaptative, et de manifestations inflammatoires associées.
CCDC88A avait déjà été impliqué dans des encéphalopathies neurodéveloppementales par variants tronquants homozygotes, mais il s'agit ici de la première fois qu'un phénotype dysimmunitaire est authentifié chez des patients porteurs de mutations de ce gène. Il s'agit également de la première étude démontrant, par des approches fonctionnelles sur cellules primaires et modèles CRISPR, que les variants de CCDC88A induisent une véritable immunoactinopathie.