CAPS : mieux comprendre une maladie inflammatoire rare liée à une mutation partielle du gène NLRP3

Titre en anglais : Novel Insights into the Clinical Features, Genetic Spectrum and Clonal Evolution of Patients Carrying NLRP3 Mosaicism

Résumé par le Dr Yixiang Yves-Jean Zhu

Premier auteur: Bonet N.

Revue : Journal of Clinical Immunology

Reference: J Clin Immunol. 2025 Sep 30;45(1):134. doi: 10.1007/s10875-025-01922-x

Lien vers PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41026232/

Introduction:

Le syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) est une maladie auto-inflammatoire monogénique rare associée à des variants gain de fonction du gène NLRP3, entraînant une activation constitutive de l’inflammasome correspondant et une production excessive d’IL-1β. Les manifestations classiques associent une éruption pseudo-urticarienne, des arthralgies, une fièvre récurrente, une atteinte neurologique et une surdité neurosensorielle dans un contexte d’inflammation biologique (CRP élevée). Dans le continuum phénotypique du CAPS, la forme Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) se distingue par sa particulière sévérité. Le traitement à ce jour repose sur l’administration d’agents bloqueurs de l’IL-1β, et des traitements bloquant spécifiquement l’inflammasome NLRP3 comme le MCC950 sont à l’étude. La transmission est habituellement autosomique dominante, mais certains cas résultent de mutations post-zygotiques à l’origine d’un mosaïcisme, phénomène encore peu documenté. Cette étude rétrospective espagnole rapporte la plus grande cohorte à ce jour de patients atteints de CAPS liés à un mosaïcisme, avec analyse clinique, génétique et fonctionnelle de 17 patients.

Résultats principaux:

• Caractéristiques cliniques : Dix-sept individus (7 hommes, 10 femmes) ont été inclus ; 4 présentaient un phénotype NOMID, 14 un phénotype de CAPS autre que NOMID et une personne était asymptomatique. L’âge moyen de début était de 26 ans (allant de 0,1 à 76 ans), avec deux groupes de patient : un groupe à début précoce (< 5 ans) concernant 6 patients et un groupe à début tardif (> 45 ans) concernant 6 patients. Les manifestations les plus fréquentes étaient une éruption pseudo-urticarienne (100 %), des arthralgies (87 %), des fièvres récurrentes (75 %), une arthrite (68 %) et des céphalées (56 %).

• Réponse au traitement : Tous les patients symptomatiques avaient reçu un inhibiteur de l’IL-1 : anakinra (14 patients) ou canakinumab (2 patients). Une réponse complète avec normalisation de la CRP et amélioration clinique a été observée chez 94 % des patients. Un seul cas de réponse partielle sous anakinra a été contrôlé après passage au canakinumab.

• Données génétiques et fonctionnelles : Seize variants différents de NLRP3 ont été identifiés, tous localisés dans l’exon 4, avec une fréquence allélique variant de 1,3 % à 34,8 %.Les études in vitro ont confirmé l’hyperactivation de l’inflammasome, sensible à l’inhibiteur spécifique de NLRP3 MCC950, sauf pour le variant D303H, partiellement résistant.

• Évolution clonale : le suivi longitudinal a montré une stabilité de la fréquence allélique dans 54 % des cas ; une augmentation dans 23 % (principalement chez les patients > 50 ans, évoquant la possibilité d’une hématopoïèse clonale associée portant le variant pathogène de NLRP3) ; et une diminution dans 23 %, pouvant refléter une « fatigue » du clone muté.

• Distribution du mosaïcisme : 64% des patients ont un mosaïcisme concernant au moins les cellules myéloïdes et lymphoïdes et 36% des patients ont un mosaïcisme restreint aux cellules myéloïdes. Aucune différence clinique notable n’a été observée entre ces deux profils de mosaïcisme.

Message pratique:

Cette étude, la plus large à ce jour sur le CAPS mosaïque, montre que :

• Le tableau clinique et la réponse au traitement sont comparables à ceux des CAPS germinaux, et les études fonctionnelles montrent un profil d’activation similaire également.

• Le mosaïcisme peut rester stable ou fluctuer dans le temps, l’intérêt de sa surveillance pour le suivi reste à démontrer.

• Il peut être limité aux cellules myéloïdes, suggérant un variant acquis plus tardivement, mais sans que cela n’impacte les caractéristiques cliniques.

  
  

L’hypothèse de CAPS ne doit pas être éliminé en cas de phénotype compatible sur la base de l’absence d’antécédents familiaux similaires. La recherche de Mosaïcisme NLRP3 est essentielle chez tout adulte présentant un tableau évocateur de CAPS, ces patients bénéficiant également d’une excellente réponse aux inhibiteurs de l’IL-1. La détection du mosaïcisme étant plus sensible le séquençage à haut débit, cette technique doit être privilégiée en cas de suspicion de CAPS. Elle devra comporter une profondeur de lecture suffisante pour détecter des mosaïcismes à faible fréquence allélique.

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) et rhumatisme psoriasique : un risque plus élevé qu’attendu

Titre de l'article: Risque accru de rhumatisme psoriasique chez les patients atteints de Fièvre Méditerranéenne Familiale : étude de cohorte en population générale

Premier auteur: Amir Haddad

Revue: Rheumatology (Oxford)

Lien vers l'article: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaf607

Auteur du résumé: Dr Rim Bourguiba

Résumé

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogénique la plus fréquente au monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV et caractérisée par une activation excessive de la voie de l’interleukine 1 (IL-1)β. Le rhumatisme psoriasique (PsA) est une maladie inflammatoire chronique appartenant au spectre des spondyloarthrites, dont la physiopathologie implique notamment les voies IL-23/IL-17 et les lymphocytes Th17. Les données concernant l’association entre FMF et PsA restaient jusqu’ici limitées.

Cette étude de cohorte rétrospective en population générale a été menée à partir de la base de données du principal organisme d’assurance santé israélien (Clalit Health Services), couvrant environ 4,9 millions d’individus, entre 2010 et 2023. Les auteurs ont identifié 9 736 adultes atteints de FMF traités par colchicine, sans antécédent de PsA, appariés sur l’âge et le sexe à 97 360 témoins non FMF. Les participants ont été suivis jusqu’à la survenue d’un PsA, le décès ou la fin de la période d’étude.

L’incidence du PsA était significativement plus élevée chez les patients FMF que chez les témoins (3,26 vs 0,9 pour 1 000 personnes-années). Après ajustement sur les facteurs démographiques et les comorbidités, la FMF était associée à un risque multiplié par plus de trois de développer un PsA (HR 3,52 ; IC95 % 2,48–5,0). Les autres facteurs indépendamment associés au PsA chez les patients FMF étaient l’âge, le tabagisme et un niveau socio-économique élevé. La présence d’un psoriasis était, comme attendu, le facteur prédictif majeur.

Les caractéristiques cliniques et les stratégies thérapeutiques du PsA étaient globalement similaires chez les patients avec ou sans FMF, à l’exception d’un recours plus fréquent aux DMARDs synthétiques ciblés chez les patients FMF-PsA.

Ces résultats suggèrent une susceptibilité accrue au PsA chez les patients FMF, possiblement liée à des mécanismes immunopathologiques communs impliquant l’IL-1β et l’activation Th17. Ils soulignent la nécessité d’une vigilance clinique accrue vis-à-vis des manifestations articulaires inflammatoires chez les patients FMF.

Ce travail incite, en pratique, à dépister activement des symptômes évocateurs de rhumatisme psoriasique (douleurs articulaires persistantes, enthésites, dactylites) chez les patients atteints de FMF, en particulier en cas de psoriasis ou de facteurs de risque associés.

L'Anakinra dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale résistante/intolérante à la colchicine : une expérience de vie réelle

Titre en anglais : Efficacy and Safety of Anakinra in Colchicine-Resistant or-Intolerant Familial Mediterranean Fever: A Single-Center Real-Life Experience

Résumé par le Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Premier auteur: Tugba Ocak

Revue : Medicina

Reference: Medicina (Kaunas). 2025 Apr 25; 61: 792

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40428750/

Introduction:

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie monogénique auto-inflammatoire la plus fréquente au monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV et caractérisée par des poussées inflammatoires récurrentes notamment de douleurs abdominales. La complication la plus sévère est l’amylose AA. Le traitement recommandé est la colchicine pour prévenir les crises et les complications. Chez certains patients, la colchicine aux doses maximales ne suffit pas à empêcher les crises, tandis que d’autres patients ne tolèrent pas la colchicine. Les anti-interleukine-1 sont efficaces en cas de résistance/intolérance à la colchicine. Cette équipe turque s’est intéressée au traitement par Anakinra chez les patients résistants/intolérants à la colchicine, à leurs caractéristiques cliniques, à la durée du traitement, à la réponse au traitement, à l’éventuelle augmentation des intervalles entre les injections, et aux réponses à long terme.

Patients et méthodes:

Cette étude rétrospective monocentrique a inclus 68 patients atteints de FMF avec résistance ou intolérance à la colchicine nécessitant la mise en route d’un traitement par Anakinra à la dose de 100 mg/j. La résistance à la colchicine était définie par la survenue d’au moins une crise par mois malgré la dose maximale tolérée de colchicine quotidienne. L’intolérance à la colchicine était définie par l’impossibilité d’augmenter la posologie de colchicine du fait de troubles digestifs.

Résultats:

Parmi ces 68 patients, l’âge médian était de 40,2 ans et 57,3 % étaient des femmes. Parmi les 60 patients qui avaient eu une analyse génétique, 32 patients (53 %) avaient 2 mutations pathogènes de MEFV, 26 (43 %) étaient hétérozygotes pour des mutations pathogènes, et 2 n’avaient pas de mutation retrouvée.

Quinze patients avaient une amylose AA. Tous les patients étaient traités par colchicine avant de débuter le traitement par Anakinra à une posologie médiane de 2 mg/j et 63 patients ont continué ce traitement en parallèle. Le suivi médian était de 34 mois.

Le traitement était efficace chez la majorité des patients avec des diminutions significatives du score Pras, de la VS, de la CRP et de la SAA et de la protéinurie si elle préexistait.

Chez 21 patients, une rémission était obtenue sous traitement permettant d’espacer les injections d’Anakinra à tous les 2 jours, puis tous les 3 jours. Huit de ceux-ci ont pu arrêter le traitement complètement en ne gardant que la colchicine. Seuls 2 patients ont rechuté dans le mois qui a suivi l’arrêt complet du traitement.

Les principaux effets secondaires étaient des réactions au point d’injection.

Dix-sept autres arrêts de traitement par Anakinra sont rapportés, majoritairement du fait d’une réponse insuffisante (7 patients) ou d’effets secondaires (7 patients).

Quatre patientes ont été traitées par Anakinra pendant leur grossesse sans effet secondaire chez la maman et le bébé.

Six patients transplantés rénaux ont été traités par Anakinra dont un patient est décédé d’une pneumopathie à COVID-19.

Discussion:

Cette étude montre que le traitement par Anakinra chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine permet d’améliorer rapidement et durablement les signes cliniques et les marqueurs biologiques de l’inflammation avec une bonne tolérance. Les intervalles entre les injections ont pu être espacés de 2 voire 3 jours avec un maintien de la réponse clinique et biologique. La protéinurie présente chez certains a diminué sous traitement suggérant un effet intéressant chez les patients ayant une amylose AA. Ce traitement était également bien toléré sans effet secondaire chez les 4 femmes enceintes.

En pratique:

Dans cette étude réalisée chez 68 adultes turcs atteints de FMF, l’Anakinra était rapidement efficace et bien toléré à long terme chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine.