Le syndrome VEXAS et le risque d’infections : que sait-on et comment les éviter ?

Titre de l'article: Cartographie des infections dans le syndrome VEXAS : revue systématique et justification de la prévention

Premier auteur: Valentine Ribier

Revue: Lancet Rheumatology

Lien vers l'article: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(25)00225-5

Auteur du résumé: Rim BOURGUIBA

Introduction :

Le Syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire associée à des mutations somatiques dans le gène UBA1 localisé sur le chromosome X. Les patients présentent des manifestations inflammatoires systémiques et ont une susceptibilité accrue aux infections. Dans la cohorte française, plus que 50 % de la mortalité était attribuée aux infections.  Plusieurs facteurs ont été identifiés comme contribuant à la survenue des infections chez ces patients : la corticothérapie au long cours, l’association et l’utilisation prolongée d’ immunosuppresseurs comme les inhibiteurs de JAK et un probable déficit immunitaire fonctionnel des cellules myéloïdes liée à la maladie elle-même. Plusieurs publications ont rapporté des infections opportunistes et invasives chez des patients avec syndrome VEXAS même en absence de traitement immunosuppresseur ou immunomodulateurs. Peu de recommandations existaient  sur la prophylaxie des infections au cours du syndrome VEXAS. Les objectifs de cette revue étaient : 1-de caractériser le spectre des infections au cours du VEXAS ; 2-d’identifier un sous-groupe à haut risque infectieux ; et 3- de proposer une stratégie préventive afin de diminuer les complications liée àuxinfections.

Méthodes :

La revue systématique a été réalisée en accord avec les recommandations PRISMA, la recherche bibliographique a inclus les publication parus entre Octobre 2020 et 31 octobre 2024 sans restriction de langue sur la base de donnée Pubmed. Les auteurs ont choisi d’inclure les cas cliniques et les séries de cas. Les critères d’éligibilité des études étaient : la présence d’une infection, sa fréquence et sa nature chez des patients suivis pour syndrome VEXAS. L’infection était retenue en cas d’identification de l’agent pathogène. Une infection sévère était définie comme une infection nécessitant une hospitalisation avec un recours à une antibiothérapie intraveineuse ou causant un décès.

Résultats :

Les auteurs ont identifié 506 études potentiellement éligibles ;  après exclusion, 57 études ont été retenues permettant d’analyser 813 patients.

La fréquence des infections est élevée: 37–60 % des patients ont présenté ≥1 infection, dont 12–15 % sont décédés d’infections dans les grandes cohortes. Les infections sévères représentaient jusqu’à 60 % des cas. Les infections les plus fréquentes étaient respiratoires (28–59 %), cutanées (10–49 %), bactériémies (8–13 %), plus rarement urinaires ou digestives. Les principaux microorganismes étaient : les bactéries (bacilles gram négatif et cocci gram positif) ; les infections opportunistes à Legionella, mycobactéries atypiques, Pneumocystis jirovecii, VZV, CMV, HSV, Aspergillus, Nocardia. (Figure 1)

Les facteurs favorisant les infections étaient l’exposition aux traitements immunosuppresseurs (Azacitidine → 44 à 62 % d’infections, incluant décès), les inhibiteurs de l’interleukine 6 (29–47 %) et les inhibiteurs de JAK (18–37 %) ; les inhibiteurs de l’interleukine 1. étant associés à un taux plus faible (3 %). La corticothérapie chronique était associée à des infections à mycobactérie ou pneumocystose.

Les auteurs ont proposé la stratégie de prévention suivante

• Prophylaxie anti-infectieuse ciblée (ex. co-trimoxazole pour la prévention du risque d’infection par le Pneumocystis carinii et le valaciclovir pour prévenir l’infection contre le VZV).

• Vaccinations systématiques (grippe, pneumocoque, VZV, SARS-CoV-2), malgré un risque de faible réponse vaccinale.

• Bilan infectieux complet avant immunosuppresseurs : sérologies (HIV, HBV, HCV, TB) et scanner thoracique

  
  

Conclusion :

Le syndrome VEXAS est associé à une prédisposition majeure aux infections, résultant à la fois d’un déficit immunitaire intrinsèque liée à la mutation UBA1 et des traitements immunosuppresseurs. Les infections représentent une cause majeure de morbi-mortalité, touchant particulièrement le système respiratoire et la peau.

La prévention doit constituer un axe central de la prise en charge, reposant sur la vaccination, la prophylaxie anti-infectieuse ciblée et l’évaluation du risque avant toute immunosuppression. Ces données renforcent la nécessité d’une approche intégrée, multidisciplinaire et proactive afin d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients atteints du syndrome VEXAS.

Figure 1 : répartition des sites infectieux et des germes pathogènes selon les différentes études

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Syndrome VEXAS : que nous apprend l’expérience française avec l’azacitidine ?

Titre de l'article: Efficacité et tolérance de l’azacitidine dans le syndrome VEXAS : données rétrospectives de la cohorte française FRENVEX

Premier auteur: Vincent Jachiet

Revue: Blood

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40373272/

Auteur du résumé: Philippe Mertz

Trois points clés à retenir :

1. L’azacitidine est une option thérapeutique efficace dans le syndrome VEXAS même sans myélodysplasie associée, avec des effets simultanés sur l’inflammation, les cytopénies et le clone UBA1.

2. La réponse est souvent retardée et nécessite une exposition prolongée (≥6 cycles) avant évaluation. Les effets indésirables, notamment infectieux, surviennent essentiellement dans les 3 premiers cycles de traitement. L’arrêt d’AZA entraîne des rechutes dans la majorité des cas, suggérant un effet suspensif plutôt que curatif.

3. Le suivi moléculaire (VAF UBA1) permet d’objectiver une réponse clonale et pourrait devenir un biomarqueur de suivi dans cette pathologie.

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire monogénique acquise, associée à des mutations somatiques dans le gène UBA1. Les patients présentent un large spectre de manifestations inflammatoires sévères et de cytopénies, pouvant s’associer à un syndrome myélodysplasique (SMD). Le traitement repose principalement sur les corticoïdes, avec une cortico-dépendance fréquente malgré traitement d’épargne associé par thérapies ciblées (anti-IL-6, anti-JAK, etc.) qui ont une efficacité inconstante. L’azacitidine (AZA), agent hypométhylant utilisé dans les SMD, a montré un potentiel dans le VEXAS, mais les données publiées restaient limitées.

Il s’agit ici d’une étude rétrospective multicentrique menée en France par le groupe FRENVEX, incluant 88 patients atteints de VEXAS génétiquement confirmé ayant reçu au moins un cycle d’AZA entre 2009 et 2024.

Dans cette étude, la réponse inflammatoire était définie comme une amélioration à la fois clinique et biologique des manifestations systémiques, incluant la réduction des symptômes inflammatoires et une diminution soutenue des marqueurs biologiques comme la CRP. La réponse hématologique suivait les critères de l’International Working Group 2018 pour les SMD, et correspondait à une amélioration significative des cytopénies, notamment une augmentation de l’hémoglobine, des plaquettes ou des neutrophiles, ou une réduction des besoins transfusionnels. Enfin, la réponse moléculaire était établie sur la base d’une diminution d’au moins 25 % de la charge mutationnelle (VAF) du variant UBA1, évaluée par séquençage ciblé au cours du traitement. Les effets secondaires du traitement étaient décrits selon les critères de la Common 229 Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0).

Les réponses inflammatoires, hématologiques et moléculaires ont été évaluées, ainsi que la tolérance, indépendamment de l’existence d’un SMD associé (présent chez 80 %).

Les principaux résultats de cette étude montrent :

• Une réponse inflammatoire partielle ou complète observée chez 61 % des patients (41 % à 6 mois, 54 % à 12 mois). Le délai médian de réponse était parfois tardif (>6 cycles).

• Une réponse hématologique avec amélioration de l’hémoglobine dans 65 %, du taux de plaquettes dans 77 %, avec un bénéfice clinique sur les cytopénies et les besoins transfusionnels.

• Une réponse moléculaire avec diminution d’au moins 25 % de la charge mutationnelle UBA1 chez 65 % des patients, corrélée à la réponse clinique.

• Des effets indésirables sévères (grade III et IV) chez 60 % des patients, principalement infections (34 %) et cytopénies (36 %), survenant majoritairement dans les 3 premiers cycles.

• 75 % des patients rechutent après arrêt de l’AZA (durée médiane de la période sans traitement de 3,1 ans), mais la reprise du traitement est efficace dans 80 % des cas.

  
  

Ce travail soutient l’usage de l’AZA comme traitement de première ligne chez les patients avec un syndrome VEXAS et des cytopénies sévères, ou en seconde ligne en cas d’échec des biothérapies anti-inflammatoires, même en l’absence de SMD associé. Les effets indésirables liés au traitement, notamment les infections, semblent survenir principalement lors des 3 premiers cycles de traitement. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer son positionnement et optimiser la stratégie thérapeutique.