L'Anakinra dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale résistante/intolérante à la colchicine : une expérience de vie réelle

Titre en anglais : Efficacy and Safety of Anakinra in Colchicine-Resistant or-Intolerant Familial Mediterranean Fever: A Single-Center Real-Life Experience

Résumé par le Dr Catherine Grandpeix-Guyodo

Premier auteur: Tugba Ocak

Revue : Medicina

Reference: Medicina (Kaunas). 2025 Apr 25; 61: 792

Lien vers PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40428750/

Introduction:

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la maladie monogénique auto-inflammatoire la plus fréquente au monde. Elle est associée à des mutations du gène MEFV et caractérisée par des poussées inflammatoires récurrentes notamment de douleurs abdominales. La complication la plus sévère est l’amylose AA. Le traitement recommandé est la colchicine pour prévenir les crises et les complications. Chez certains patients, la colchicine aux doses maximales ne suffit pas à empêcher les crises, tandis que d’autres patients ne tolèrent pas la colchicine. Les anti-interleukine-1 sont efficaces en cas de résistance/intolérance à la colchicine. Cette équipe turque s’est intéressée au traitement par Anakinra chez les patients résistants/intolérants à la colchicine, à leurs caractéristiques cliniques, à la durée du traitement, à la réponse au traitement, à l’éventuelle augmentation des intervalles entre les injections, et aux réponses à long terme.

Patients et méthodes:

Cette étude rétrospective monocentrique a inclus 68 patients atteints de FMF avec résistance ou intolérance à la colchicine nécessitant la mise en route d’un traitement par Anakinra à la dose de 100 mg/j. La résistance à la colchicine était définie par la survenue d’au moins une crise par mois malgré la dose maximale tolérée de colchicine quotidienne. L’intolérance à la colchicine était définie par l’impossibilité d’augmenter la posologie de colchicine du fait de troubles digestifs.

Résultats:

Parmi ces 68 patients, l’âge médian était de 40,2 ans et 57,3 % étaient des femmes. Parmi les 60 patients qui avaient eu une analyse génétique, 32 patients (53 %) avaient 2 mutations pathogènes de MEFV, 26 (43 %) étaient hétérozygotes pour des mutations pathogènes, et 2 n’avaient pas de mutation retrouvée.

Quinze patients avaient une amylose AA. Tous les patients étaient traités par colchicine avant de débuter le traitement par Anakinra à une posologie médiane de 2 mg/j et 63 patients ont continué ce traitement en parallèle. Le suivi médian était de 34 mois.

Le traitement était efficace chez la majorité des patients avec des diminutions significatives du score Pras, de la VS, de la CRP et de la SAA et de la protéinurie si elle préexistait.

Chez 21 patients, une rémission était obtenue sous traitement permettant d’espacer les injections d’Anakinra à tous les 2 jours, puis tous les 3 jours. Huit de ceux-ci ont pu arrêter le traitement complètement en ne gardant que la colchicine. Seuls 2 patients ont rechuté dans le mois qui a suivi l’arrêt complet du traitement.

Les principaux effets secondaires étaient des réactions au point d’injection.

Dix-sept autres arrêts de traitement par Anakinra sont rapportés, majoritairement du fait d’une réponse insuffisante (7 patients) ou d’effets secondaires (7 patients).

Quatre patientes ont été traitées par Anakinra pendant leur grossesse sans effet secondaire chez la maman et le bébé.

Six patients transplantés rénaux ont été traités par Anakinra dont un patient est décédé d’une pneumopathie à COVID-19.

Discussion:

Cette étude montre que le traitement par Anakinra chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine permet d’améliorer rapidement et durablement les signes cliniques et les marqueurs biologiques de l’inflammation avec une bonne tolérance. Les intervalles entre les injections ont pu être espacés de 2 voire 3 jours avec un maintien de la réponse clinique et biologique. La protéinurie présente chez certains a diminué sous traitement suggérant un effet intéressant chez les patients ayant une amylose AA. Ce traitement était également bien toléré sans effet secondaire chez les 4 femmes enceintes.

En pratique:

Dans cette étude réalisée chez 68 adultes turcs atteints de FMF, l’Anakinra était rapidement efficace et bien toléré à long terme chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine.

Grossesse survenant chez des patientes avec amylose AA : série de 27 cas incluant 3 nouveaux cas français

Premier auteur :  Delplanque M et al 

Revue: J Nephrol

Reference :  doi: 10.1007/s40620-024-02038-y 

PMID: 39266930

Lien vers l’article :  Pregnancy occurring in AA amyloidosis: a series of 27 patients including 3 new French cases - PubMed (nih.gov)

Introduction :

L'amylose AA (AAA) est une maladie multisystémique liée au dépôt dans les tissus de la protéine sérique amyloïde A (SAA) qui complique les états inflammatoires chroniques. Il s'agit d'une complication potentiellement mortelle. L'atteinte rénale est la manifestation la plus fréquente de l'AAA. La grossesse chez les femmes souffrant d'une maladie rénale chronique est considérée comme un risque de complications spécifiques de la grossesse et d'aggravation de leur maladie rénale sous-jacente. Les données sur la grossesse survenant au cours de l’amylose AA sont limitées, d'où l'importance d'étudier l’évolution des mères et des foetus. L’objectif de ce travail était de rapporter des cas de grossesse chez des patientes avec amylose AA discutés au sein de notre centre de référence et de réaliser une revue de la littérature sur le sujet.

Patientes et méthodes : Les cas francophones ont été recueillis via la réunion de concertation pluridisciplinaire nationale sur l’amylose AA. La revue de la littérature a été effectuée en utilisant les bases de données MEDLINE et EMBASE. Les données analysées incluaient l'âge des mères, les complications et évolution de la grossesse et les paramètres rénaux et inflammatoires.

Résultats:

Trois nouveaux cas sont décrits : une femme turque avec une fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et un syndrome néphrotique post-partum, une femme avec une cryopyrinopathie qui a eu une grossesse sans complication majeure et une patiente géorgienne avec une FMF, transplantée rénale dont la grossesse s’est compliquée d’une infection et d’un accouchement prématuré.

Résultats portant sur les 3 nouveaux cas et la revue de la littérature:

Parmi les 27 cas recensés dont 24 dans la littérature et les 3 nouveaux, 8 patientes ont été diagnostiquées avec amylose AA pendant ou juste après la grossesse. L'âge médian au diagnostic était de 25 ans [19-32]. La FMF était la cause principale d’amylose AA (19 cas), suivie par les cryopyrinopathies (2 cas), les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (2 cas) et les infections (2 cas). Les complications rénales étaient fréquentes : 33 % (3/9) des patientes avec un eGFR < 60 mL/min/1,73 m² ont connu une détérioration rénale pendant la grossesse ; 66 % (8/12) ont présenté une augmentation de la protéinurie. Quatre-vingt-douze pourcents (23/25) des patientes ont présenté complications obstétricales parmi lesquelles : une prématurité (11/25), un retard de croissance intra utérin (10/25), une prééclampsie (4/25), de l’hypertension (3/25). L'âge gestationnel à l'accouchement était de 36,5 semaines d’aménorrhées [32,5 ; 38], le plus souvent par césarienne (17/22) et aucune complication hémorragique n'était décrite. Deux patientes avaient subi une transplantation rénale avant la grossesse. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était connu avant la grossesse chez 10 patientes avec une médiane à 55 mL/min/1.73 m2 [38 ; 57] et 8/15 avaient une protéinurie significative (> 0,5g/24h). Parmi celles dont le DFGe de base était connu avant la grossesse, 33% (3/9) ont connu une baisse de la fonction rénale pendant la grossesse, mais toutes se sont rétablies par la suite. Deux patientes dont la fonction rénale antérieure était inconnue 2 patientes ont été mise en hémodialyse. La protéinurie a augmenté pendant la grossesse chez 66% des patientes (8/12).

Conclusion :

La grossesse est un moment clé dans l'histoire naturelle de l'amylose AA en termes de diagnostic mais aussi de risque de complications rénales et obstétricales. Dans la mesure du possible elle doit être anticipée avec une consultation pré conceptionnelle, une prise en charge multidisciplinaire et une surveillance rapprochée sont essentielles pour minimiser ces risques.

Développement et validation de systèmes de stradification pour l'amylose AA

Premier auteur :  Basset et al

Revue:  Journal of the American Society of Nephrology

Reference :  DOI :   10.1681/ASN.0000000000000339

Lien vers l’article :  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512269/

Introduction :

L’amylose inflammatoire est une maladie rare secondaire au  dépôt de la protéine serum amyloïde A (SAA) sous forme de fibrilles amyloïdes insolubles, provoquant majoritairement des lésions et  un dysfonctionnement rénal peuvant évoluer vers une insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse. L'atteinte rénale est presque constante tous les cas d'amylose AA au moment du diagnostic, tandis que l'atteinte cardiaque est peu fréquente. Contrairement aux formes d’amyloses systémiques plus fréquentes, en particulier   AL et ATTR, l'amylose AA n’a pas encore fait l'objet d'études prospectives.

Grâce à leur capacité à prédire avec précision le pronostic sans avoir recours à des tests invasifs et coûteux, les systèmes de stradification basés sur des biomarqueurs jouent un rôle bien établi dans la prise en charge des patients atteints d'amylose systémique. Par exemple, des systèmes de stratification pour la survie globale et l'insuffisance rénale on t été validés pour l'amylose AL. Plus récemment, deux systèmes de stradification de la survie globale ont été validés pour l'amylose à transthyrétine (ATTR). Cependant, l'amylose AA ne disposait pas à ce jour de système validé pour stratifier le risque de progression rénal de la maladie. Dans cette étude, les auteurs ont  développé et validé un système de stratification pour la survie globale et l'insuffisance rénale chez les patients atteints d'amylose AA nouvellement diagnostiquée.

Méthodes :  

Patients inclus

Les bases de données du Centre de recherche et de traitement de l'amylose de Pavie, en Italie, et du Centre de l'amylose d’Heidelberg, en Allemagne, ont été utilisées. Quatre cent soixante-seize patients consécutifs atteints d'une amylose AA nouvellement diagnostiquée, dont 233 à Pavie, entre 1991-2020 et 243 à Heidelberg,entre 1975 et 2020, ont été inclus dans l'étude.  

En l'absence d'un consensus spécifique sur la définition de l'atteinte des organes dans l'amylose AA, les auteurs ont choisi d'utiliser les critères d'atteinte des organes de l'amylose AL : Le  débit de filtration glomérulaire (DFGe), Le peptide natriurétique de type B (BNP) et le N-terminal BNP (NT-proBNP).

 La cohorte italienne a été utilisée comme population de test et la série allemande comme cohorte de validation dans l'analyse.

Analyse statistique

Des analyses ROC basées sur la survie, le décès et la dialyse des patients avec amylose AA à 24 mois ont été utilisées pour identifier les seuils de biomarqueurs,   qui selon l'indice de Youden, discriminent le mieux la survie globale et l'insuffisance rénale. La médiane de suivi était estimée par la méthode inverse de Kaplan-Meier. La survie globale était calculée à partir du diagnostic jusqu'au décès (événement) ou au dernier contact avec le patient en vie.

Le système de stratification élaboré dans la cohorte de Pavie a été appliqué à la cohorte de Heidelberg. Compte tenu de la bonne discrimination et de la bonne calibration, les auteurs ont combiné les deux cohortes pour les analyses ultérieures, afin d'utiliser efficacement les informations contenues dans les catégories de risque et d'augmenter la précision des estimations de HR associées.

Résultats :

Ainsi, 476 patients ont été évalués au cours de la période d'étude (233 à Pavie et 243 à Heidelberg), la plupart d'entre eux (> 95 %) ayant été diagnostiqués après 2000 (table 1). Une atteinte rénale était présente dans 95 % des cas ; 33 patients italiens (14 %) et 47 allemands (19 %) patients étaient déjà sous dialyse au moment du diagnostic respectivement.

Des différences ont été observées entre les deux cohortes : les taux d'albumine sérique étant plus élevés et  les patients allemands étant plus jeunesque les patients italiens. Des différences ont également été observées dans les causes sous-jacentes de l'inflammation chronique, avec une proportion plus élevée d'infections récurrentes et d'AA idiopathique en Italie et davantage de maladies autoinflammatoires en Allemagne. t .

Le suivi médian des patients était de 67 mois en Italie et de 36 mois en Allemagne. Dans la cohorte italienne, 58 (25%) patients sont décédés et 51 (21%) dans la cohorte allemande. Aucune différence de survie globale n'a été observée entre les deux cohortes (test Log-rank p=0,28).

 Parmi les patients qui n'étaient pas sous dialyse au moment du diagnostic, 68 (32%) ont évolué vers une insuffisance rénale terminale dans le groupe de Pavie et 56 (29%) dans la cohorte de Heidelberg.

Identification des seuils de biomarqueurs discriminant le mieux la survie globale et l'insuffisance rénale

Les seuils les plus discriminants pour la survie globale à 24 mois dans la cohorte de test de Pavie étaient

·         le DFGe  45 ml/min/1,73 m2

·         3,0 g/dL pour l'albumine sérique

·         40 mg/L pour la SAA

·         130 ng/L pour le BNP

·         1000 ng/L pour le NT-proBNP          

Les seuils les plus discriminants pour la dialyse à 24 mois étaient

·          Le DFG à 35 ml/min/1,73 m2

·         3,0 g/dL pour l'albumine sérique

·          25 mg/L pour SAA

·         3 g/24h pour la protéinurie sur 24 heures

Prédiction de la survie globale et système de stradification (Tableau 2)

Le système de stratification calculé comme la somme des coefficients simplifiés allait de 0 à 3. En raison du faible nombre de décès dans certaines catégories, les auteurs ont regroupé le score 0 avec le score 1 (catégorie à faible risque). Ce système de stratification a permis d'identifier trois groupes de patients dont la survie est significativement différente.

La survie globale à 5 ans était de 94 % (IC 95 % : 87-98 %) dans la catégorie à faible risque, de 80 % (IC 95 % : 62-90 %) dans la catégorie à risque intermédiaire et de 46 % (IC 95 % : 21-68 %) dans la catégorie à haut risque.

Discussion et conclusion :

Il s’agit de la première étude proposant un système de stratification basé sur des biomarqueurs non invasifs pour la survie globale et l'insuffisance rénale dans l'amylose AA.

L'âge avancé au moment du diagnostic, la proteinurie de 24h, le rapport proteinurie/creatinurie

ont été confirmés comme un facteur de mauvais pronostic  pour la survie et la progression vers l’insuffisance rénale.  

En conclusion, les auteurs proposent ces biomarqueurs pour stratifier la survie globale et l'insuffisance rénale dans le but d’améliorer la prise en charge des patients atteints d'amylose AA en identifiant les cas les plus graves.