Syndrome VEXAS : que nous apprend l’expérience française avec l’azacitidine ?

Titre de l'article: Efficacité et tolérance de l’azacitidine dans le syndrome VEXAS : données rétrospectives de la cohorte française FRENVEX

Premier auteur: Vincent Jachiet

Revue: Blood

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40373272/

Auteur du résumé: Philippe Mertz

Trois points clés à retenir :

1. L’azacitidine est une option thérapeutique efficace dans le syndrome VEXAS même sans myélodysplasie associée, avec des effets simultanés sur l’inflammation, les cytopénies et le clone UBA1.

2. La réponse est souvent retardée et nécessite une exposition prolongée (≥6 cycles) avant évaluation. Les effets indésirables, notamment infectieux, surviennent essentiellement dans les 3 premiers cycles de traitement. L’arrêt d’AZA entraîne des rechutes dans la majorité des cas, suggérant un effet suspensif plutôt que curatif.

3. Le suivi moléculaire (VAF UBA1) permet d’objectiver une réponse clonale et pourrait devenir un biomarqueur de suivi dans cette pathologie.

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire monogénique acquise, associée à des mutations somatiques dans le gène UBA1. Les patients présentent un large spectre de manifestations inflammatoires sévères et de cytopénies, pouvant s’associer à un syndrome myélodysplasique (SMD). Le traitement repose principalement sur les corticoïdes, avec une cortico-dépendance fréquente malgré traitement d’épargne associé par thérapies ciblées (anti-IL-6, anti-JAK, etc.) qui ont une efficacité inconstante. L’azacitidine (AZA), agent hypométhylant utilisé dans les SMD, a montré un potentiel dans le VEXAS, mais les données publiées restaient limitées.

Il s’agit ici d’une étude rétrospective multicentrique menée en France par le groupe FRENVEX, incluant 88 patients atteints de VEXAS génétiquement confirmé ayant reçu au moins un cycle d’AZA entre 2009 et 2024.

Dans cette étude, la réponse inflammatoire était définie comme une amélioration à la fois clinique et biologique des manifestations systémiques, incluant la réduction des symptômes inflammatoires et une diminution soutenue des marqueurs biologiques comme la CRP. La réponse hématologique suivait les critères de l’International Working Group 2018 pour les SMD, et correspondait à une amélioration significative des cytopénies, notamment une augmentation de l’hémoglobine, des plaquettes ou des neutrophiles, ou une réduction des besoins transfusionnels. Enfin, la réponse moléculaire était établie sur la base d’une diminution d’au moins 25 % de la charge mutationnelle (VAF) du variant UBA1, évaluée par séquençage ciblé au cours du traitement. Les effets secondaires du traitement étaient décrits selon les critères de la Common 229 Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0).

Les réponses inflammatoires, hématologiques et moléculaires ont été évaluées, ainsi que la tolérance, indépendamment de l’existence d’un SMD associé (présent chez 80 %).

Les principaux résultats de cette étude montrent :

• Une réponse inflammatoire partielle ou complète observée chez 61 % des patients (41 % à 6 mois, 54 % à 12 mois). Le délai médian de réponse était parfois tardif (>6 cycles).

• Une réponse hématologique avec amélioration de l’hémoglobine dans 65 %, du taux de plaquettes dans 77 %, avec un bénéfice clinique sur les cytopénies et les besoins transfusionnels.

• Une réponse moléculaire avec diminution d’au moins 25 % de la charge mutationnelle UBA1 chez 65 % des patients, corrélée à la réponse clinique.

• Des effets indésirables sévères (grade III et IV) chez 60 % des patients, principalement infections (34 %) et cytopénies (36 %), survenant majoritairement dans les 3 premiers cycles.

• 75 % des patients rechutent après arrêt de l’AZA (durée médiane de la période sans traitement de 3,1 ans), mais la reprise du traitement est efficace dans 80 % des cas.

  
  

Ce travail soutient l’usage de l’AZA comme traitement de première ligne chez les patients avec un syndrome VEXAS et des cytopénies sévères, ou en seconde ligne en cas d’échec des biothérapies anti-inflammatoires, même en l’absence de SMD associé. Les effets indésirables liés au traitement, notamment les infections, semblent survenir principalement lors des 3 premiers cycles de traitement. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer son positionnement et optimiser la stratégie thérapeutique.

Syndrome VEXAS : une étude française explore les atteintes neurologiques

Titre de l'article: Atteinte neurologique du VEXAS dans la cohorte rétrospective du French VEXAS Registry

Premier auteur: Charlotte Bert-Marcaz

Revue: J Neurol

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39891740/

Auteur du résumé: Philippe Mertz

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) est une maladie auto-inflammatoire décrite, liée à des mutations somatiques du gène *UBA1*. Il touche principalement les hommes de plus de 50 ans et se caractérise par une inflammation systémique, des anomalies hématologiques et des manifestations cutanées. Cependant, ses atteintes neurologiques, centrales comme périphériques, restent mal comprises et probablement sous-diagnostiquées.

Cette étude rétrospective multicentrique a analysé les manifestations neurologiques de patients atteints de VEXAS inclus dans le registre national français entre novembre 2020 et mars 2023. Sur 291 patients du registre, 17 (6 %) présentaient une atteinte neurologique. Treize cas supplémentaires ont été identifiés via un appel national à observations, portant le total à 30 patients. Tous étaient des hommes, avec un âge médian de diagnostic de 70 ans (IQR : 68–77). Le variant *UBA1* le plus fréquent était *p.Met41Thr* (63 %).

Cinq patients (17 %) ont présenté des manifestations neurologiques inaugurales (3 SNP, 2 SNC), mais aucun n’avait d’atteinte neurologique isolée au départ. Le délai médian entre le diagnostic de VEXAS et la première atteinte neurologique était de 32 mois (IQR : 18–48) pour le SNP et 17 mois (IQR : 2–31) pour le SNC.

L’atteinte du SNP concernait 70 % des patients et incluait des polyneuropathies, atteintes des nerfs crâniens et mononeuropathies multiples. L’atteinte du SNC (30 % des cas) regroupait encéphalopathies, infarctus lacunaires, syndrome PRES et périnévrite optique. Aucun patient ne présentait une atteinte concomitante des deux systèmes, bien que plusieurs aient développé différentes manifestations neurologiques au cours de la maladie. L’atteinte oculaire (sclérite, épisclérite, uvéite antérieure, inflammation périorbitaire) était plus fréquente dans le groupe SNP (p = 0.045).

Parmi les 15 patients ayant eu une ponction lombaire en cas d’atteinte du SNC, 6 (60 %) avaient une hyperprotéinorachie (> 0.45 g/L) et 1 (10 %) une pléiocytose (> 5/mm³). L’IRM cérébrale (15/15) montrait une leucopathie (81 %), des lésions ischémiques (40 %), un œdème postérieur vasogénique (19 %) ou une pachyméningite (7 %).

Parmi les 24 patients ayant eu une ponction lombaire en cas d’atteinte du SNP, 8/9 (89 %) avaient une hyperprotéinorachie, aucun n’avait de pléiocytose. Tous les patients ayant bénéficié d’un électromyogramme (17/17) présentaient des anomalies de la conduction nerveuse.

La corticothérapie a permis une amélioration des manifestations neurologiques dans 68% des cas. Certaines atteintes ont très bien répondu : nerfs crâniens (86 %), polyneuropathies non longueur-dépendantes (75 %), périnévrite optique (100 %), infarctus lacunaires (100 %) et encéphalopathie (100 %). Dans 4 cas, l’atteinte s’est résolue spontanément (1 atteinte crânienne, 1 infarctus lacunaire, 2 PRES). À l’inverse, les polyneuropathies étaient souvent résistantes (56 % stables, 33 % aggravées). Des traitements d’épargne cortisonique (ruxolitinib, azacitidine, tocilizumab) ont été utilisés. La mortalité était de 30 % après un suivi médian de 4 ans, due principalement à des complications infectieuses et cardiovasculaires.

En conclusion, les atteintes neurologiques du VEXAS sont rares (6 % de la cohorte) mais probablement sous-diagnostiquées. Elles sont inaugurales dans près de 17 % des cas et toujours associées à d’autres signes de VEXAS. L’atteinte du SNP est plus fréquente que celle du SNC. La bonne réponse aux corticoïdes dans la majorité des cas suggère un lien direct entre ces manifestations et le VEXAS. Un dépistage systématique pourrait permettre une prise en charge plus précoce et mieux adaptée.

*SNP: Système nerveux périphérique

*SNC: Système nerveux central

Neurological manifestations in patients with VEXAS syndrome.pdf

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Vascularites et syndrome VEXAS

Titre de l'article: Vascularites et syndrome VEXAS

Premier auteur: Megan M Sullivan

Revue: Rheumatology (Oxford, England)

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39392442/

Auteur du résumé: Philippe MERTZ

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire associée à des mutations somatiques du gène UBA1. Il affecte principalement les hommes de plus de 50 ans et se manifeste par une inflammation systémique, des anomalies hématologiques et des atteintes cutanées. Les complications vasculaires, notamment les thromboses veineuses, sont fréquentes, et certains patients développent également une vascularite touchant des vaisseaux de différents calibres.

Cette étude rétrospective et monocentrique menée à la Mayo Clinic aux USA a analysé les cas de vascularite chez des patients atteints de VEXAS entre janvier 2020 et juillet 2024. La vascularite devait être confirmée par biopsie ou imagerie. Les caractéristiques des vascularites observées ont été comparées aux critères de classification officiels : ACR/EULAR 2022 pour les vascularites à ANCA (GPA, GEPA, MPA), ACR 1990 pour la périartérite noueuse (PAN) et ACR/EULAR 2022 pour l’artérite à cellules géantes (ACG).

Parmi les 89 patients étudiés, tous étaient des hommes, avec un âge médian de 66,9 ans (IQR 60,1 – 72,7). La mutation Met41Thr était la plus fréquente (50,6 %), suivie de Met41Val (24,7 %) et Met41Leu (16,9 %). Une anémie macrocytaire était présente dans 85,4 % des cas et une thrombopénie dans 37,1 %. Un quart des patients recevait une corticothérapie ≥ 20 mg/jour pour contrôler l’inflammation.

Parmi ces patients, 23,6 % avaient une vascularite confirmée. Quatre patients répondaient aux critères de classification des vascularites : un pour l’ACG, la PAN, la GPA et la MPA. La vascularite touchait principalement les petits vaisseaux (19,1 %), suivis des moyens (2,2 %) et des gros vaisseaux (2,2 %). Aucun patient ne présentait une atteinte simultanée de vaisseaux de calibres différents.

Petit calibre (19.1%)	Grand calibre (2.2%)
La majorité (16/17) présentaient une vascularite leucocytoclasique à la biopsie cutanée 3 patients présentaient des ANCA+, avec un patient remplissant les critères ACR/EULAR 2022 de GPA avec atteinte rénale	Uniquement 2 patients ont eu un diagnostic d’ACG malgré le fait que 14/ 89 patients présentaient des symptômes compatibles avec une atteinte céphalique de vascularite des gros vaisseaux (12/14 céphalées, 1/14 claudication de mâchoire, 2/14 anomalie de la vision et 1/14 induration de l’artère temporale) 18/ 89 patients ont eu une biopsie d’artère temporale (BAT), avec uniquement 1/18 biopsie montrant une infiltration focale de l’intima par des neutrophiles. Ce même patient avait également une vascularite des gros vaisseaux mise en évidence à l’angio-TDM. Un autre patient avait des signes de vascularite à l’angio-IRM. Un seul patient remplissait les critères ACR/ EULAR 2022 d’ACG
Moyen calibre (2.2%)
	2/17 patients Touchant essentiellement la peau 1 patient remplissait les critères ACR 1990 de PAN

Les patients atteints de VEXAS avec ou sans vascularite ont été comparés. Seules les manifestations oculaires, telles que l'œdème péri-orbitaire, l'uvéite, la sclérite, la conjonctivite et la perte de vision, étaient significativement associées à la vascularite (p = 0,013). Aucune distinction n’a été faite entre ces atteintes, bien que leur pronostic soit variable. Un patient présentant une artère temporale indurée avec une biopsie négative a perdu la vue ultérieurement, soulignant l’importance d’un suivi attentif. Il n’y avait aucun lien statistique entre la vascularite et la thrombose veineuse, suggérant que ces deux processus suivent des mécanismes physiopathologiques distincts dans le syndrome VEXAS.

Au total

- Environ 25 % des patients VEXAS développent une vascularite détectée par biopsie ou imagerie, avec une atteinte pouvant toucher des vaisseaux de différentes tailles.

- La vascularite des petits vaisseaux est la plus fréquente, avec une atteinte cutanée la plupart du temps, mais les vaisseaux de moyen et grand calibre peuvent également être touchés. 

- Certains patients présentant des véritables auto-anticorps (ANCA+) et remplissent les critères de classification des vascularites auto-immunes ou inflammatoires « classiques » : il est essentiel d’envisager VEXAS chez les patients ≥ 50 ans présentant une vascularite atypique, notamment en cas de corticodépendance et manifestations multisystémiques.

- Seize pourcents présentent des symptômes céphaliques d’ACG mais in fine peu de patients présentent une BAT ou une imagerie positive permettant d’affirmer le diagnostic. La place de l’échographie de l’artère temporale reste à discuter. Ces symptômes ne sont pas à négliger dans la mesure où des cas de perte de vision sont rapportés même chez des patients à BAT négative (mais avec une induration clinique de l’artère temporale).

- Aucune corrélation claire entre la vascularite et les événements thromboemboliques veineux n’a été retrouvée, suggérant des mécanismes physiopathologiques distincts dans VEXAS. Les manifestations oculaires (œdème péri-orbitaire, uvéite, conjonctivite, perte de vision, etc.) étaient les seules associées à la vascularite (p = 0,013).

Vasculitis associated with VEXAS syndrome.pdf

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